医学研究与性别偏倚

Irving Zucker医生和同事分析2009年发表的近2,000个生物研究的动物试验报告，发现其中80%存在性别偏倚，以神经科学（雄性：雌性=5.5：1）、药理学（雄性：雌性=5：1）和生理学（雄性：雌性=3.7：1）最突出。3个被广泛引用的免疫学杂志中有75％的研究没有具体说明使用试验动物的性别。

比较疾病在人群中和试验动物模型中的性别分布，两者差距之大令人担忧。例如，焦虑和抑郁女性患病率比男性高两倍以上，但动物模型中雌性动物比例不到45％；女性比男性更易发生中风，但研究中仅使用38％的雌性动物；某些甲状腺疾病女性发病率是男性的7至10倍，但只有52％的动物模型使用雌性动物。

导致偏见的部分原因是因为担心雌性动物得到的试验数据不够稳定，比如雌性大鼠的生殖激素周期导致大鼠各项生理指标不够稳定，不适合作为试验基准模型。但是2005年一项荟萃分析发现，不同品种的雌性大鼠经历疼痛刺激后的反应并没有比雄鼠更不稳定。已有众多研究表明，动物模型中使用雌性动物的试验数据有效可靠。也许“应重新评价认为雌性大鼠做动物模型增加数据变异性的假设”。

研究者认为纠正动物试验中的性别偏倚，需要依靠强制而非自愿的执行措施，比如期刊编辑审稿时应要求在研究报告中存在性别偏倚的作者在文章标题中注明试验动物的性别信息，鞭策研究人员在研究中注意性别平衡。学术基金会批准研究经费时，应拒绝不愿公开试验动物性别信息的研究，优先考虑有不同性别入组并按性别分析数据的研究。这些措施将会帮助规范医学动物试验中的性别差异，使动物实验的性别偏倚成为历史。

医学临床研究存在性别偏倚

为促进临床医学对女性健康的研究，美国国立卫生研究院（NIH）20年前建立“妇女健康研究组”（Office of Research on Women's Health，ORWH），国会也在17年前通过了《美国国立卫生研究院振兴法案》。但在医学研究中，女性仍然没有获得平等对待，临床试验中女性受试者比例过低，影响了女性健康的发展。美国西北大学的Alison M. Kim在《Nature》发表文章，提出在医学临床研究中存在性别偏倚（Sex bias）。

自1993年以来，参与NIH赞助的3期临床试验女性超过了男性，但这主要归功与几个大型单性临床研究：乳腺癌、宫颈癌和子宫癌的临床研究，阿司匹林和维生素E对妇女心血管疾病和癌症的研究，绝经后妇女长期健康的研究。总的来说，医学研究中妇女人数仍然不足：2000年～2008年发表的心血管疾病临床试验报告中女性入组有限；2004年9个有影响力的医学期刊发表的研究报告中，所有研究参与者中女性仅占37％，其中药物试验女性24％，只有13％研究将数据按性别进行分析。

基因决定了疾病表现存在性别差异，如非小细胞肺癌患者的信号激活通道存在性别差异，男女表达疾病严重度的生物标志物也不同。很多疾病在症状、发病年龄、病情严重程度、患病率等疾病各方面都存在显著性别差异，如自身免疫性疾病（类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症），精神疾病（抑郁症、精神分裂症、孤独症、饮食紊乱）和注意缺陷多动障碍、慢性疲劳综合征，哮喘和多种癌症。

患者对药物治疗的反应也存在性别差异。例如，接受异丙酚或氧化亚氮麻醉后，女性通常更快醒来、恢复更慢、更易出现头痛、恶心和呕吐等副作用。麻醉师在进行麻醉剂量计算时必须考虑患者的性别及女性患者月经周期。2005年某项研究对1995年～2000年间申请的300个新药发现，尽管药物在吸收、代谢和排泄上有性别差异，但药物说明书中推荐使用剂量并没有男女区别，导致处方药使用中发生副作用比例女性比男性高1.5倍。

与此同时，医生对临床医疗中性别差异的重要性缺乏足够认识。2005年调查显示，只有1/5医生知道每年死于心血管疾病的患者女性多于男性。1996年美国内科学委员会曾建议：“内科医生在接受培训时应充分认识到性别差异对个人健康的影响”。但是其后一个10年的独立调查显示，美国只有少数医学院校在课程中涉及到性别差异的相关知识。

尽管疾病表现和药物反应都存在性别差异，临床研究中女性入组情况和人群中实际的女性患病率并不匹配，对研究数据的分析也存在性别偏倚。心血管疾病是人群主要死亡原因，临床研究中的性别偏倚特别严重。女性冠状动脉疾病（CAD）患者的早期表现通常表现为异常疲劳、腹部不适、背部或颈部疼痛，按照基于男性临床研究数据建立的疾病诊断标准，这些都属于非典型疾病表现，女性患者接受关键检查前难以确诊而延误了治疗时机，生命安全受到潜在威胁。很多用于心脏病诊断的检验标准也是基于男性的临床研究，例如运动心电图和放射性核素心肌灌注显像，在检测女性疾病时无法达到和男性同样的灵敏度。临床治疗也存在同样问题，这意味着在临床研究中的性别偏倚解决前，女性将被迫接受并非最佳的治疗方案。

所有科学研究的参与者如学术期刊、监管机构、研究赞助者、研究人员和临床医生，都应该努力终止医学临床研究中的性别偏倚。首先，科学期刊应要求作者明确标明研究是否为单一性别，单一性别研究需要证明试验设计的合理，并对研究数据进行性别差异分析。第二，监管机构和研究资金赞助机构应坚持在人类和动物试验中男女同等参与权。研究人员需要考虑不同性别的数据分析。第三，最重要也是最具挑战性的是，患者就诊时，医生应充分考虑到实验室、临床的所有性别差异相关知识，将其作为制定患者治疗方案的重要考量因素。为此建议美国食品和药物管理局强制要求所有药品厂商，将药品疗效和不良反应的性别差异明确告知临床医生。医生应接受更多关于性别差异临床意义的继续教育。类似项目如“妇女与心脏病”的医师教育项目，在对妇科、产科医生培训高血压诊断治疗的性别差异后，相关病人的转诊率和咨询率有了有明显改善。第四，医疗机构应鼓励更多女性参加临床研究。美国西北大学的《妇女健康研究项目》提供了很好的模式，在该项目中注册的女性在接受个人健康情况和生活方式的调查后，可以接受项目定期的健康咨询并被推荐参加适合的临床试验。

总之，在医学临床研究中，完善设计，规范入组，消除性别偏倚，才能得到准确的研究结果，使患者从中获益，为下一步真正实现个性化医疗奠定基础。

医学临床试验需要孕妇入组

国际医学组织（International Organizations of Medical Sciences）制定的《国际医疗伦理规章》（International ethical guidelines）清楚地规定：怀孕妇女有权参加生物医学临床试验。但在实际操作中，她们经常被排除在绝大多数药品、疫苗、保健食品、自然健康产品和医疗设备临床试验之外，因为研究者害怕试验干预可能会损害发育中的胎儿。但在现实中，由于孕妇可能生病或生病的妇女可能怀孕，将孕妇排除在临床研究之外在伦理和科学上都不可接受。

加拿大达尔豪斯大学的Françoise Baylis博士在《Nature》发表文章，指出由于孕妇在孕期中生理发生系列变化，如血浆量、体重、脂肪代谢和激素水平都有增加，医生无法根据男性和非怀孕妇女的数据推算孕妇的安全用药剂量。这意味着当孕妇需要治疗时，她的医生往往没有足够的循证医学的证据来提供安全有效的治疗。例如近期某种针对H1N1疫苗的辅助用药在临床进行了广泛测试，但孕妇又被排除在外。

研究者认为合理的选择有二：

选择一：针对孕妇设计小型的Ⅰ期安全性试验，和一般人群的Ⅲ期药效试验同时展开。通过错时方法，孕妇和胎儿不会暴露于没有通过Ⅰ期Ⅱ期临床试验的失败药物。

选择二：一旦药物安全地通过Ⅰ期Ⅱ期临床试验，孕妇参加Ⅲ期疗效试验，这需要加强孕妇的安全监测，类似于一个独立的Ⅰ期安全性试验。如果研究者和赞助厂商不愿意，监管机构需要强制要求孕妇入组，并责成制药公司进行后续研究以发现任何短期或长期药物不良影响。

劝说孕妇参与临床研究可能非常困难，因为人们印象中临床试验药物通常风险较高，试验组织者应该努力证明这是错误信息。对孕妇而言，良好设计的临床试验联合适当随访，比“超适应症”使用处方药更安全。

如果医生有了临床试验的可靠证据，就可以为孕妇提供安全有效的治疗，这项工作的意义是无法估量的。当前形势下，孕妇或者未经治疗，或者使用止痛剂、精神药品、抗生素、利尿剂、疫苗等对自身和胎儿造成伤害，这对孕妇是不公平的，人们应该尽快行动起来尽快纠正现状、解除限制，使临床试验有更多孕妇入组，为安全有效地治疗孕妇提供循证医学证据。

（作者：张莉）

参考文献：《Nature》2010;465:688-689 《Nature》2010;465:689 《Nature》2010;465:690