细胞自噬（autophagy）是细胞降解自身受损成分（蛋白、细胞器等）的过程。作为分解代谢过程，细胞自噬可以在缺乏营养或饥饿的情况下为细胞提供能量，也可以在营养充裕的情况下通过其固有活性保持细胞稳态。事实上，很多人类疾病都涉及细胞自噬这一过程的受损/缺陷。

    肥胖是一种细胞和机体水平都面临营养管理、能量状态较大挑战的情况。面对持续的能量和营养暴露，机体无法适应和保持平衡，随后出现了代谢和氧化压力，导致炎症反应和细胞器功能障碍。长期摄入高能量、高营养饮食，对肝脏、脂肪组织、胰腺等组织的细胞内合成和降解系统的需求提高，而肝脏、脂肪组织、胰腺对维持全身代谢平衡至关重要。胰岛素抵抗及其他代谢病理过程均与肥胖有关，尤其与内质网功能有关，因为肥胖的特征是内质网压力/内质网应激（指由于某种原因使细胞内质网生理功能发生紊乱的一种亚细胞器病理状态）。内质网（endoplasmic reticulum，ER）是蛋白质产生和代谢调节的细胞器，ER压力会导致大分子（如脂质、肝糖原）代谢效率低下，从而损害肝脏的代谢功能，促进胰岛素抵抗。

    为了探讨肥胖及其相关的胰岛素抵抗和细胞自噬之间的关系，哈佛大学公共卫生学院的Gökhan Hotamisligil及其团队进行了相关研究，证实细胞自噬是细胞器功能和胰岛素信号通路的重要调节因子，细胞自噬水平低是肥胖者胰岛素作用缺陷的重要原因。

    检查遗传性肥胖鼠和饮食（高脂饮食）所致肥胖鼠的细胞自噬分子标记发现，两种肥胖鼠肝内细胞自噬标记（LC3、Atg6、Atg5、Atg7）均显著下调，其中Atg7蛋白水平下降尤为明显。电镜检查肝组织证实，肥胖鼠自噬体形成显著减少。与瘦小鼠相比，肥胖鼠肝脏ER压力升高。当研究人员阻断瘦小鼠肝脏内Atg7的产生时，瘦小鼠表现出胰岛素抵抗和ER功能受损的迹象。当肥胖小鼠的细胞自噬水平恢复正常后，内质网的压力减小、胰岛素作用也得以改善。

    该研究证实，细胞自噬缺陷是肝胰岛素抵抗和血糖稳态受损的原因，提示细胞自噬可能是2型糖尿病两大病理改变——胰岛素分泌和胰岛素敏感性受损的相关机制。（编译：白蕊）

参考文献：《Cell Metabolism》2010;11:467-478