来自加州理工大学的David Baltimore等最近研究发现了在2008年造成H1N1大面积感染并造成一线药物达菲耐药的原因。研究者找到使达菲失去效力的突变靶点神经氨酸苷酶（neuraminidase，NA）H274Y，同时证实继发的两种同蛋白突变Arg292Lys、Asn294Ser使H1N1病毒表面稳定，使病毒得以存活于唾液酸环境下。由此病毒产生新的变种使自身得以获得达菲耐药。

    NA在病毒表面表达，其主要功能是防止病毒被唾液酸所裂解。虽然NA突变可导致达菲的无效，但由于H247Y突变携带病毒株在组织培养的条件下生长较缓，该突变似乎并不具有临床意义。但是在2007至2008年度的流感多发季节，带有His274Tyr突变体的H1N1病毒开始在北半球广为传播。其中美国和欧洲分别约有10%以及25%的国土面积（在挪威，这一数字则是惊人的高达70%）遭受感染。这些具备耐药性的病毒于2008年度的流感多发季侵占了南半球。如今在美国，H1N1是传播最为广泛的流行性病毒，而且达菲对该病毒完全无效。

    值得注意的是H1N1病毒能够导致严重的并发症。尽管还没有足够的统计显著性，但挪威2007至2008年度流感多发季的数据表明，相较于非突变类病毒，感染了H1N1的病人更易发展为肺炎。产生这样的结果似乎令人费解，首先一种非核心的突变会造成达菲结合域的根本结构变化；其次虽然达菲对靶点无效但由于NA在病毒表面功能降低，所以按照常理来说病毒的生长应该减缓。细胞感受器上唾液酸苷酶分裂的唾液酸残渣将新产生的病毒颗粒粘合在细胞上，这使得病毒具备了感染新宿主细胞的能力以及继续传播下去的感染性。抑制剂模拟出唾液酸苷酶的基层并且将其附着在活性点来阻碍分裂中的宿主细胞——细胞感受器，并借此预防病毒感染新的宿主细胞，阻断其感染性。达菲若想要进入唾液酸苷酶的“活性点”，则氨基酸必须要经过特定的转换以适应达菲的弱水侧链；突变抑制了这种特定的调整，进而导致病毒产生耐药性。Arg292Lys、Asn294Ser和His274Tyr这3种突变体被认定为会阻止氨基酸所必须的转换。三者中任何一种的出现都会导致H1N1流感病毒对达菲产生耐药性。在临床上发现的这些突变体被精确定位于氨基酸中。而His274Tyr变体则是赋予目前席卷全球的H1N1毒株耐药性的罪魁祸首。

    研究人员推测，病毒产生达菲耐药的主要原因是H274Y，但能够使H1N1病毒存活下来的原因则是继发的Arg292Lys、Asn294Ser两种突变。（编译：李秋实）

参考文献：《Science》2010;328:1272-1275