临床试验的灾难性事故

在法国进行的一项药物临床试验导致了非常严重的后果：1名受试者死亡，5名受试者住院。2016年1月15日，公众第一次获知了临床试验的严重后果。然而，之后过了很多天，由于缺乏官方信息，专业人员和普罗大众仍被蒙在鼓里，不知道究竟发生了什么。

法国国家医药健康安全管理局（France’s National Agency for Medicines and Health Products Safety，ANSM）科学顾问委员会前成员、临床试验设计专家Catherine Hill称，法国当局对该事件并没有做出快速、透明的回应，法国对其他医疗事故的调查也非常不透明。

这次试验是首次应用到人体上的I期试验，验证药物在健康人群中的安全性。该试验药物由一家名为Bial的葡萄牙医药公司生产，用于治疗与帕金森疾病相关的焦虑和运动障碍，以及因癌症和其他疾病引起的慢性疼痛。Biotrial公司是一家位于法国雷恩市的合同研究机构，本次试验在这里开展，该机构有专业的设施及设备。

但是，波士顿的萨福克大学法学院的生物医药法律专家Marc Rodwin称，目前依旧有很多问题没有得到回答。核磁共振扫描结果显示，大脑组织深处死亡、流血，这些损伤是如何形成的？该临床试验的开展是否恰当？

脑酶

需要特别说明的是，法国当局和Biotrial公司均没有披露临床试验中服用的药物的成分。Bial公司只是称，该药物是一种脂肪酸酰胺水解酶（fatty acid amide hydrolase，FAAH）抑制剂。FAAH是脑组织和身体其他部位产生的一种酶。FAAH作为内源性大麻素系统的组成成员，对大麻素信号的终止起着重要作用。通过阻断这种酶，FAAH抑制剂可以引起内源性大麻素在体内的累积。内源性大麻素可以像大麻中的活性物质一样活化相同的神经元受体，具有止痛作用。

一些科学家的周末模式已经被打乱，他们的工作就是尽快确认药物的身份。这些科学家包括英国诺丁汉大学医学院的分子药理学家Steve Alexander教授，致力于FAAH相关研究15年，他与同事Christopher Southan 教授（英国爱丁堡大学药理学数据库负责人）共同研究了Bial在研产品线的网络在线药物列表。

他们发现，有2个分子处于I期临床试验阶段，其中一个符合Bial提及的治疗情况，该分子只有一个代号，BIA 10-2474。一家法国报纸也公布了给予参加试验的健康志愿者的表格，其中提到了相同的药物代号。Alexander教授称，这种化合物并没有在科学文献中进行过描述，所以他们现在一片茫然。

通常来说，在研发早期，医药企业并不会披露一个分子的结构，尽管该做法受到了研究人员的批判。Southan教授表示：“在研发阶段，医药公司只公布了候选化合物的代号，而不公布分子结构，这种做法该停止了。”由于缺乏分子信息，只能让研究人员从已经公布的Bial专利里尽力去猜结构，花费时间非常久。而且在临床试验登记系统中也没有找到该试验的记录。

其实有很多公司都在发展FAAH抑制剂，但目前市场上还没有FAAH抑制剂销售，因为大多数临床试验结果显示无效，但是之前在人体进行的相关临床试验都表明FAAH抑制剂是安全的。

脱靶效应

一些研究人员认为， BIA 10-2474 实际上发挥了脱靶效应，换句话说，该药物抑制了其他蛋白而不是FAAH蛋白。对于研究来说，研究人员可以放射性地标记该化合物，并在尸体脑组织中进行检测，从而确定靶点蛋白。

了解药物的分子结构也能帮助科学家利用计算机预测可能导致毒性的分子机制。Southan教授称，在产品的研发过程中利用计算机分析结果可以预测任何你想知道的事情。Alexander表示，研究FAAH通路的其他研究人员可能会更密切地关注FAAH抑制剂攻击其他蛋白的潜在可能性。私有企业和学术机构都可能会寻找导致脱靶效应的原因，但这个过程可能会非常艰难。

一位匿名的法国健康法律专家称，缺少透明度是法国调查的典型特点，调查过程倾向于秘密进行，直到得出结论。他解释说，国家管理人体研究的条例很强大，能对参加试验的受试者提供保护。在法国，几乎从未听说过临床试验过程中出现安全性事件，如果出现安全性事件将直接导致申请获批过程被推迟。

最近几年，法国影响临床试验药物审批的法律出现了两次主要变化。2009年，一种被怀疑导致了数百人死亡的糖尿病药物被撤销，随后，法国政府加强了医药安全法律：2011年颁布的一项法律特别就在药物审批过程中出现受试者利益冲突的问题制定了规定，并且赋予了政府更多权利，政府可以要求企业在药品获批上市后进行药物安全性检测； 2012年，政府通过了一项法律，旨在简化人体研究的规则、加快治疗进展，从而让法国成为一个更吸引企业的地方，吸引更多的公司来法国开展临床试验。

临床试验设计不合理

专家Hill称，在BIA 10-2474的临床试验中，试验设计可能存在安全性问题。该试验共纳入6名健康受试者，所有受试者同时服用了药物，而不是让1名受试者先服用测试剂量的药物，而且在让其他受试者服用药物之前也没有观察不良反应。

2006年，英国的一项临床试验发生了严重的安全性问题，该试验直接导致6名受试者多器官功能衰竭。其中一个主要原因就是研究者对受试者采用了同时给药的方式，而不是采取序贯给药的方式。Hill称，自从2006年伦敦发生灾难性的临床试验之后，他总结出在I期临床研究中，不同的受试者在同一天服用同一剂量的试验药物是一个很大的错误。

Biotrial公司主席兼首席执行官Jean-Marc Gandon称，他不能立刻对Nature的疑问作出回应，他目前正尽力挽救这些患者的生命，公司稍晚会作出回应。Bial公司发言人Susana Vasconcelos称，该临床试验的开展是完全遵守所有的国际临床试验规范的，在进入I期临床试验之前也完成了所有的检测和临床前研究，公司也一定会找到事故的原因，并以严格和详尽的方式配合调查。

临床试验知识普及与管理

人类发展到20世纪初，才真正开始进入研制和生产药物的时期。美国是最早把药品上市前需进行其安全性的临床试验并提交试验证据写入法律的国家。世界各国对药品临床试验的规范化管理，是伴随着医学研究和制药工业的发展而逐步形成并日臻完善的。在临床试验过程中发生的安全性问题需要政府部门和医药企业在第一时间进行调查，并将调查结果告知研究人员和公众。这样，才能引起正在研发相似药物的制药企业的重视，避免发生类似的安全性问题。同时，也可以给公众普及相关知识。调查结果的不透明只能引来更多的猜测，让公众误解临床试验的意义，会导致公众误以为临床试验就是把人体作为小白鼠。可真实情况并不是这样。每一种药物的开发都经过了研究人员的深入调研。在开发早期，就已经有化学专家对药物的分子结构和毒性进行过相关研究。除此之外，在进行临床试验之前，均已经完成临床前研究。就是说，这些药物已经进行过动物试验，在动物体内已经进行过急性毒性研究、长期毒性研究、生殖毒性研究、遗传毒性研究等。在动物体内证实是安全有效的之后，才能将整套资料递交给国家审批药物的部门。通过审评专家对资料真实性、可靠性、安全性和科学性的审核之后，才可以进行人体临床试验。

临床试验的准备、设计和实施都是完全依照药物临床试验质量管理规范来进行的。临床试验并不是把人体当作小白鼠。事实上，对于某些缺乏有效治疗措施的疾病来说，患者参与临床试验是获得先进医护治疗的最佳方案。在非常严格的科学设计和指导下，可以获得可能有效的治疗药物。只有告诉公众正确的信息才能让更多的人正确地理解临床试验，而一味的不透明只能让情况越来越糟。

科研人员经过近一个世纪的努力，才让临床试验走到今天的科学化和规范化。临床试验是人们帮助医生找到改善健康和治疗疾病所进行的研究性工作。每个研究都在尝试回答科学问题和找到更好的方法来预防、诊断和治疗疾病。一般情况下，临床试验是安全的，但也会有一些非常罕见的意外发生。尽管研究人员已经尽一切可能把药物的风险降到最低，但每一个新结构的药物都可能会有一些安全性问题，有些轻微，有些严重。政府部门需要做的就是对发生安全性事故的临床试验进行调查，并将调查结果公开、透明化，这有助于研究人员对药物进行更细致的研究，对临床试验方案进行更科学的设计，也才能让政府部门制定出更规范的条例来管理临床试验。

(作者：马驰、高石)

参考文献：Nature 2016;529:263-264