很多现代抗癌药物都靶向一些突变激活的蛋白，但是这种疗法存在局限，因为只有一小部分突变为不同的人类肿瘤共有，并且能很快产生耐药性。靶向表观基因组是目前抗癌药物研发的一个热点。美国哈佛大学医学院的Shaokun Shu等人最近探讨了靶向表观基因组的抗癌药物BET抑制剂的潜力，并且总结了可能的肿瘤耐药性机制。

长期以来大家都认为，肿瘤细胞具有不同的表观遗传学特征，导致促肿瘤转录因子的过表达，如MYC等。把转录因子作为治疗靶点并不容易，因为它们不具备能让药物稳定靶向的结构。但是，随着我们对表观基因组调节因子认识的不断深化，很多因子似乎能够成为药物作用靶点，使相关药物研发成为可能。

Bromodomain蛋白家族是这些因子中的一员，包括BET亚家族（BRD2、BRD3、BRD4 和BRDT）。BET蛋白包含两个bromodomain，每个都有一个小的口袋。这些口袋能够结合组蛋白，促进BET蛋白将细胞转录分子募集到特定位点，从而调节基因表达。BET亚家族成员，如BRD4能够调节MYC基因转录，这在很多肿瘤（尤其是血液系统肿瘤）中具有重要意义，因此也可能成为治疗靶点。

几年前，科学家发现了第一个小分子BET抑制剂JQ1，它能有效抑制肿瘤细胞增殖，似乎反映了BET抑制介导的对MYC表达的调节作用。早期临床试验显示，BET抑制剂治疗白血病和淋巴瘤的效果不错，研究者目前正在考察这些抑制剂是否可用于其他疾病，同时探索可能出现的获得性耐药机制。

2015年，澳大利亚墨尔本大学的Chun Yew Fong等人和奥地利维也纳生物中心的Philipp Rathert等人发表在《自然》上的研究都在关注用BET抑制剂治疗急性髓性白血病（acute myelogenous leukaemia，AML）时可能出现的耐药机制。

首先，Rathert等人筛选了小鼠AML细胞中对AML细胞存活必不可少的染色质修饰因子，结果发现BRD4是AML细胞所必需的，而且有些因子被抑制后能使AML细胞对JQ1产生抵抗。在那些对JQ1产生抵抗的AML细胞中，调节基因表达的DNA增强子区域出现了特定的表观遗传学改变，即在没有BRD4的情况下，MYC基因的表达也能被激活。

Rathert等人还发现，与Wnt信号通路（Wnt信号通路促进肿瘤发生）相关的基因在耐药性肿瘤细胞中高表达。Wnt激活足以促进肿瘤细胞对JQ1产生抵抗。其他类型的肿瘤细胞和白血病细胞中也存在类似的JQ1抵抗机制。这些结果说明，如果BET抑制剂与Wnt信号通路抑制剂联用的话，就可增强抗癌效果。

Fong等人的研究方法不同。他们用另外的BET抑制剂不断处理小鼠AML细胞，直到产生对BET抑制剂抵抗的单克隆细胞群。这项研究同样表明，Wnt激活促进了肿瘤发生耐药性。此外，这些有耐药性的细胞具有干细胞特征，提示AML肿瘤干细胞群或其亚群对BET抑制剂没有响应，这是不同于既往研究和Rathert等人的研究的特别之处。

Shu等人研究的是BET抑制剂在人类乳腺癌细胞中的作用。通过分析一系列乳腺癌细胞系，他们发现了一种肿瘤亚型——三阴乳腺癌细胞对BET抑制剂很敏感。他们在JQ1中直接培养三阴乳腺癌细胞，以此得到对BET抑制剂抵抗的乳腺癌细胞。耐药癌细胞仍然依赖BRD4，但是这种依赖并不涉及蛋白的bromodomain。

在耐药性癌细胞中，一种广泛活化的转录调节蛋白MED1与BRD4结合得更紧密。对此，研究者的解释是，酪蛋白激酶2（casein kinase2，CK2）介导的BRD4磷酸化水平增高了。这种结合导致bromodomain非依赖、BRD4介导的MYC转录激活。这表明，CK2抑制剂与BET抑制剂联用治疗三阴乳腺癌或可预防肿瘤耐药。

虽然已经有很多研究都在动物实验或细胞模型中证明了三阴乳腺癌的治疗药物的有效性，但是，到目前为止还没有任何药物能消灭人体内的三阴乳腺癌。因此，我们不能过于乐观。

总之，透过这三项研究我们可以看到，BET抑制剂的应用前景可能比我们预想的更加广阔。而且，BET抑制剂也可能与其他药物联用以防止肿瘤耐药。虽然已经发现的耐药机制似乎是肿瘤细胞适应抗癌药物的结果，但是肿瘤耐药的根本原因还不清楚，有待进一步研究。

需要指出的是，针对Wnt或CK2的临床用抑制剂尚未开发出来。因此，这些研究提出的假说目前无法接受临床检验，但是它们为理解临床上可能出现的肿瘤耐药奠定了良好的理论基础。

（作者：贺利军、邱梅)

参考文献：Nature 2016;529:289-290