药物开发是一个漫长的需要投入巨额资金的过程。很多药物安全性问题在临床前研发阶段没有发现，等进入临床试验才注意到，使一些药物研发到一半就被迫终止，无形中提高了药物的研发成本，降低了医药企业的生产力。这一现状让人们质疑目前的药物临床前安全性测试方案，即主要依赖动物模型，包括啮齿动物、犬、和非人类灵长动物的效果其实并不好，希望有能更准确预测药物安全性的工具来取代。
以人体组织为基础的检测方法的发展和应用，有潜力替代目前的动物模型方法，用来预测人体的药物反应。然而，尽管如此，很少有医药企业在检测药物安全性时采用人体组织。英国药监局称，一些公司的确在公司内部的早期研发决策阶段用过人体组织模型，但是规模相对较小，而且数据也极少递交给国际监管机构。
英国国家动物研究替代、优化和减少中心（National Centre for the Replacement,Refinement and Reduction of Animals in Research，NC3Rs）和英国药监局正在一起努力，评估以人体组织为基础的药物安全性评价方法的可行性，商讨市场推广策略，尽量让这一更有预测价值的工具获得临床试验认可，并最终取代动物模型。
英国NC3Rs和英国药监局已经召集了25位来自学术机构、医药企业和国际监管机构的专家，一起群策群力，率先尝试以人体组织为基础的药物安全性评价方法，为日后推广奠定基础。该工作组成立后完成的第一件事就是，通过国际药物安全调查掌握目前人体组织的使用情况，当然长远目标是推动以人体组织为基础的药物安全性评价方法走进医药行业。下面就是调查结果。
一、调查特征
在调查中，工作组收集了人们对以人体组织为基础的药物安全性评价方法的一般态度，详细记录了已经用于安全性评估的具体方法。欧洲制药工业协会联合会（European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations，EFPIA）、英国毒理学协会（British Toxicology Society，BTS）、英国药理学会（British Pharmacological Society，BPS）和欧洲毒性危害委员会（EuroTox）等机构对本次调查给予了大力支持，使调查范围涵盖全球。
共有27个主要来自大型制药公司的单位或个人参与了调查，占比52%，其余的调查名额被小型制药公司、生物技术公司和学术机构平摊。调查项目为已经用到的28种以人体组织为基础的药物安全性评价方法。
本次调查对人体组织有明确界定，来自人体的任何部分，包括器官、组织、细胞、体液等统统都算在内，但把人体细胞作为赋形剂的情况排除在外。
二、调查结果
1、人们对人体组织用于药物安全性研究的一般态度
几乎一半的调查者（48%）反映，他们在安全性药理研究中采用了以人体组织为基础的检测方法。知道公司内部目前正在采用以人体组织为基础的检测方法的调查者占63%，未来打算采用以人体组织为基础的检测方法的调查者占93%。这提示，人们对利用人体组织做药物安全性评价态度积极，管理部门应积极支持有志于发展这项事业的研究人员。
超过一半的调查者（51%）认为，人体组织模型和人体安全之间的相关性更大，这是他们愿意选择人体组织模型的最大原因。其他原因还有，动物模型的预测性差（18%）、缺乏合适的动物模型（10%）、体外试验的成本更低（6%）等等。在安全性药理学方面的核心和非核心研究均需要用到人体组织模型，毒理学研究也是如此。也许这并不奇怪，考虑到药物开发的影响，心血管安全性评估对人体模型的需求量最大（56%）。
2、以人体组织为基础的检测方法的推广问题
当调查者被问起，以人体组织为基础的药物安全性检测方法在推广上的主要障碍时，他们纷纷表示，障碍不是一条两条，而是很多很多，包括法规上的、组织供应上的、实际操作上的和科学理论上的等等。也许这些障碍单独存在时可以各个击破，而一旦在一个项目中同时出现，处理起来的困难就非同寻常了，难以想象。
3、已经采用的人体组织检测方法
有12家公司在安全性药理评价方面采用了28种不同的人体组织检测方法，但是，这些公司并没有放弃动物模型在安全性药理评价方面的价值。在这些方法中，体外组织制备占了大多数（29%），46%用于心血管药物安全性检测，14%用于呼吸系统药物安全性检测，目前尚无评估中枢神经系统药物安全性的人体组织方法。
其他调查者反映，在肝脏（11%）、胃肠道（7%）、免疫反应（14%）和皮肤（4%）等非核心研究上也用到了以人体组织为基础的检测方法。采用的其他检测平台包括二维细胞培养的混合细胞类型（14%）和单细胞类型（14%）、三维多细胞培养（11%）、细胞悬浮培养（14%）和组织切片（11%）等。至于哪个器官系统适合用哪种方法平台，从反馈结果看不出两者之间有何关联。尽管生物反应器和微流体方法的技术发展迅速，但目前没有调查者把它们用于药物安全性评价。
参与调查的公司通常都在药物开发的早期（体内研究之前占比39%，体内研究之后占比47%）使用人体组织检测方法，目的是为了更好地了解药物作用机制（25%）或进行化合物选择（32%），或为了证明在人体模型中的安全性。通常情况下，之所以这些公司愿意开展以人体组织为基础的检测方法，是因为他们已把这种方法纳入常规的安全性药理评估（24%），或者是因为担心体外试验、体内试验或临床试验的管理规则调整（64%）。
在安全性评价中得到阳性结果后，不同的公司有不同的应对方法，其中20%的公司会放弃该化合物的研发，34%的公司会迎难而上，继续进一步的体外试验或体内试验（34%），29%的公司会以此为契机，更好地理解所测试化合物的作用机制。如果在临床试验中得到了药物安全性评价的阳性结果，那么3%的公司会安排进一步的试验，9%的公司会在临床试验管理方法上有所改进。
三、讨论
从调查结果可以很明显地看到，目前把人体组织用于药物安全性评估的方法还没有得到广泛采纳，发展空间很大，尤其是在安全药理学评估和毒理学研究中的前景良好，人们的兴趣和需求都在增长。一般说来，同目前在使用的动物模型相比，人体组织与人体安全的相关性更高。64%的调查者认为，目前在动物模型中得到的器官特异性药物安全性数据不能很好地预测人体中的药物不良反应。
目前采用人体组织模型的公司都是具体问题具体分析，以便在药物开发早期避开有风险的化合物，减少进入体内研究的化合物数量。但是公司在临床试验申请中通常并不提交这部分数据，原因有两个，一是药品管理局没有要求，多一事不如少一事，公布这些数据可能会带来进一步的麻烦，甚至需要完成额外的调查研究；二是公司本身就对人体组织模型的证据强度没有把握，尽管93%的公司都确信他们所采用的人体组织模型已经通过了某种形式的认证。
监管机构鼎力支持医药公司开发、应用新的非动物方法来加快药物研发，并不会为难医药公司。但是，为了使监管机构制定的指南收到最大效果，医药行业需要在采用新方法的过程中有了新发现新进展时，及时与监管机构沟通。欧洲药品管理局已经起草了一个新的指导原则，利用“安全港”（safe harbour）来推动这一进程。
其他一些障碍乍看上去比登天还难，但实际上都是可以通过共享数据、经验和其他信息等渠道解决的。以人体为基础的非动物技术是一个快速发展的领域，与新药安全性评价相关的组织工程、微流体和器官芯片技术也在一并发展。因此，管理部门需要详细了解最新进展，把握新技术的研发动态，有了问题及时解决。
这项调查结果反映了药物安全性评估协会内部最有代表性的观点。英国NC3Rs和英国药监局鼓励有相关经验的人参与到调查中来，这样以人体组织为基础的药物安全性评价数据才会逐渐积累。展望未来，我们应该进一步支持科学家们采用以人体组织为基础的药物安全性评价方法，从而推动新药研发，而且有利于贯彻落实动物实验中的替代、优化和减少原则。安全性评估协会要和科学家们拧成一股绳，齐心协力克服推广上的困难。此外，医务工作者和研究人员之间应该尽量达成共识，确保医疗工作中多余的人体组织可供研究使用。
(作者：马驰、邱梅)
参考文献：Nature Reviews 2015;14:585-587