基因工程微生物一方面为医药行业研发更好的新药带来了曙光，另一方面也唤起了对人们对非法药物的担忧，从此以后，罂粟花不过是毒品的其中一个来源而已。如今，合成生物学领域公布了一项最漂亮的成果，美国加州斯坦福大学的合成生物学家Christina Smolke领导的团队用植物、细菌和啮齿类动物的基因设计出了一种新型酵母，能够将糖类转化为蒂巴因（thebaine）。蒂巴因是吗啡和其他强效止痛药的前体，几千年来一直都是从罂粟植物中提炼出来的。该团队还证明，经过进一步改良，酵母还能把糖变成氢可酮。氢可酮是广泛应用的止痛药，目前在蒂巴因的基础上通过化学反应制成。

“这是一个重大的里程碑。”瑞典哥德堡查尔姆斯理工大学的合成生物学家Jens Nielsen说，“这项工作证明，把复杂的代谢途径转化到微生物中的合成生物学越来越复杂了。”

通过改良酵母体内的信号通路，药物化学家或许能够制成药效更强、成瘾性更低的鸦片类止痛药。但是，一些生物法规专家担心，能产生吗啡的酵母菌株可能落入非法药商之手，这些人制造起海洛因来就像爱喝酒的人在家酿酒一样简单，因为对吗啡进行简单的化学加工就得到了海洛因。正是由于这个缘故，研究者最后决定让酵母菌株体内没有完整的吗啡合成途径，制药商也主要用蒂巴因来合成新的化合物。

合成生物学家曾利用工程酵母生产抗疟疾药物青蒿素，但那样的酵母设计起来相对简单，只要在酵母中插入几种植物基因就行了。为了让酵母生产蒂巴因，Smolke的团队诱导酵母细胞同时表达21种基因，其中有不少基因都来自其他物种，让酵母生产氢可酮则需要23种基因。

Smolke团队的成功实属不易。在此之前，科学家们都竞相在酵母中设计复杂的鸦片类途径。2014年，Smolke的团队报道了工程酵母可以完成最后一步反应，即从蒂巴因得到吗啡。2015年4月，加拿大蒙特利尔康考迪亚大学的微生物学家Vincent Martin和同事们设计出了新的酵母，能从更早期的中间化合物右旋网叶番茄枝碱（R-reticuline）开始合成吗啡。几周之后，加州大学伯克利分校的合成生物学家John Dueber及其同事宣布，他们设计出了把葡萄糖转变成左旋网叶番茄枝碱的酵母，攻克了鸦片类途径的前半部分。后来，这两个团队一起合作，在6月底找到了能把网叶番茄枝碱从左旋体变成右旋体的酶。

即便如此，很多人预测，把所有的步骤整合成一条线还需要几年的努力。然而，事实是，Smolke和同事们在5月份就已经完成了大部分任务。剑桥麻省理工学院的生物技术法规专家Kenneth Oye闻讯后惊叹不已，直说这个领域发展太快。

Smolke表示，在酵母中完成鸦片类途径的最大挑战是，如何提高每一步的反应速率，降低成本。比如，在右旋网叶番茄枝碱转变成多花罂粟碱（salutaridin）这一步反应中，植物酶SalSyn的催化效率实在是太低。后来，他们发现原来是酵母体内的酶出了问题，连接了不正确的糖类，对插入的植物基因重新进行工程处理才解决了这个问题。

Smolke打算继续优化工程酵母，努力把蒂巴因的产率提高十万倍，这样才能吸引医药公司投资生产。这并不容易。但是Martin注意到，生产青蒿素的酵母已经非常成功，产率相当高。他相信蒂巴因的产率提高不是不可能，只是迟早的事。为了加快酵母生产蒂巴因的商业化进程，Smolke最近特地成立了一家公司，名叫Antheia，坐落在旧金山附近的帕洛阿尔托市。

为了跟上工程酵母的发展前沿，Oye说政策制定者需要出台新的规定，避免计划外使用工程微生物的风险。在生产鸦片制剂的工程酵母方面，新规定可能会禁止研发产生类似海洛因等非法药物的酵母菌株，而且要求科学家利用遗传学手段对微生物进行改造，使它们离开了实验室的控制环境就无法存活。

并不是每个人都担心鸦片制剂的生产走进普通百姓的生活。德州大学的合成生物学家Andrew Ellington认为这样的恐惧太夸张，毫无必要，因为通过发酵产生的鸦片制剂就这么一丁点儿，和罂粟花的鸦片产量比起来微不足道。但是Martin不同意他的观点，理由是罂粟园并不对普通百姓开放，而酵母却是人人唾手可得之物。

（作者：贺利军、邱梅)

参考文献：Science 2015;349:677