孟德尔遗传学假定生殖适合度的遗传通过DNA实现，但最新研究发现，母体微嵌合体（maternal microchimerism）在后代中诱导了稳定的免疫耐受，让后代不再排斥那些没有遗传到的母体抗原。如果女性后代与配偶都有这些抗原，怀孕后就能减少流产。

真兽亚纲，或曰胎盘哺乳动物，在地球上几乎所有的生物群落中繁衍生息，地上跑的，水里游的，到处都有它们的踪迹。真兽亚纲动物的胎盘可以保护受精卵，为胎儿源源不断地提供营养，直到胎儿高度发育后离开母体。但是，胎儿抗原有一半来自父亲的基因组，在胎盘中母亲和胎儿之间的组织和血供密切接触可能会使母亲免疫系统中的循环细胞将胎儿视为异己而加以排斥，引起免疫介导的自发性流产。另一方面，既然胎儿只遗传了母亲一半的基因，母亲的许多抗原对胎儿来说也是异物，这些非遗传性母体抗原（non-inherited maternal antigens，NIMA）在胎儿的免疫系统更为成熟之后就可能被当做靶点，发生胎儿抗母体免疫反应。然而，在大多数哺乳动物中，胎儿出生时免疫系统尚未完全成熟，针对NIMA和母体的免疫反应不足为惧。放眼普天下的哺乳动物，无论胎儿出生时的免疫力如何，胎儿对NIMA的免疫耐受都是普遍现象。那么，问题来了，为什么NIMA特异性的免疫耐受偏偏在哺乳动物中如此寻常，如此长久，一直到动物成年后还有？

美国辛辛那提儿童医院围产期研究所传染病科的Jeremy M. Kinder等人认为，这其中的原因可能是母体的少量细胞通过胎盘进入了雌性胚胎，代代相传，把NIMA保留了下来，巩固了哺乳动物的生殖优势和生殖适合度。

在哺乳动物出现前至少3亿年，脊椎动物就进化出了独特的适应性免疫系统，可以识别、记忆各种各样的抗原。适应性免疫系统中的B淋巴细胞和T淋巴细胞不会对自身基因编码的抗原作出有害反应。但是有性生殖意味着，后代有一半抗原从父亲遗传而来，没和母亲的免疫系统接触过。非胎盘脊椎动物的受精卵在母体外发育，没有这样的问题，但是胎盘脊椎动物却必须要实现母胎耐受。最终，母体的免疫系统出现了一个关键成分调节T（regulatory T，Treg）细胞，可以特异性抑制免疫系统对异己的胎儿抗原作出免疫反应。

调节T细胞是免疫耐受的基础，特征性地表达转录因子Foxp3，Foxp3的突变或者删除将导致系统性自身免疫。调节T细胞有两个来源，一是胸腺，二是外周。它们在胸腺中识别了自身抗原，叫tTreg细胞，在外周则由幼稚T细胞受外来抗原诱导后产生，叫pTreg细胞。pTreg细胞的成熟需要在Foxp3的基因位点中有一个内含增强子CNS1，而在Foxp3的表达和tTreg细胞的成熟中CNS1则是多余的。CNS1包含的转录因子结合位点由转化生长因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）和视黄酸激活，这两个因子对pTreg细胞的成熟和对非自身抗原的耐受至关重要。

值得注意的是，CNS1增强子似乎是胎盘哺乳动物独有的，大约在真兽亚纲动物进化出来的同时就通过反转座子插入产生了。据推测，这种适应性变化可以特异性地抑制母体对发育中的胎儿的父代抗原产生免疫反应，保证了繁殖成功。因此，在小鼠体内删除CNS1后，父代抗原反应pTreg细胞无法发育，胎儿也难以存活。

有趣的是，母胎耐受是双向的。人们很早就观察到，胎儿能耐受自身没有遗传到的母亲基因产物。新生儿溶血症由母亲对Rh血型抗原的免疫反应介导。Rh阴性的妇女在分娩或输血过程中如果接触了Rh阳性的红细胞，就容易产生抗Rh抗体。但是，人们发现，如果她们的母亲是Rh阳性血型，她们自己产生的抗Rh抗体就会少得多。这表明，Rh阳性母亲的Rh阴性女儿在胎儿时期对NIMA（此处为Rh）的耐受，等这些Rh阴性女儿将来有了Rh阳性的孩子，就会提高孩子的存活率。美国加州理工学院克尔克霍夫实验室的Owen等人猜想，母亲的血液通过脐带进入胎儿血循环，母亲红细胞上表达的Rh抗原是否介导了胎儿耐受，保护了胎儿？在这个问题上，Kinder等人的研究明确给出了肯定答案。

美国明尼苏达大学医学院儿科与微生物系的Jared H. Rowe等人曾用抗原特异性工具证实，母亲妊娠期间产生的胎儿抗原特异性pTreg细胞在接触了来自父亲的胎儿抗原之后扩增了，对再次妊娠有保护作用。在此基础上，Kinder等人探索了后代对NIMA耐受的持久性和相互诱导。虽然以前的研究已经显示，母体细胞植入（即母体微嵌合体）和Treg细胞介导的免疫抑制呈正相关，但具体细节和对产后免疫调节的意义并不清楚。Kinder的新研究用明确的证据指出，正是进入胎儿体内的母体细胞诱导了对NIMA的特异性耐受，这一过程由pTreg细胞标志物Helios低表达的Foxp3阳性T细胞介导。女性生殖道中的母体微嵌合体更显著，因此女性后代比男性后代更能耐受NIMA。而且，NIMA耐受的维持，调节NIMA耐受的Treg细胞的维持，都需要母体微嵌合体一直维持到个体成年。

Kinder等人还检验了60多年前Owens等人提出的假说，即含有NIMA的母体细胞植入胎儿体内后，如果这是一个女胎，那她以后长大成人，要是未来的配偶碰巧也有和她母亲一样的抗原，怀孕后自己的身体就不会再排斥这些抗原。为了说明问题，研究者饲养了一批同种小鼠，雌雄都有，有的在子宫内接触过NIMA，有的没有。后来的发现证实了以前的研究结果，即未接触过NIMA的雌鼠与同种雄鼠交配后，NIMA特异性的pTreg细胞会扩增。相比之下，接触过NIMA的雌鼠与同种雄鼠交配后，能在妊娠期间产生更多的NIMA特异性pTreg细胞，提示NIMA暴露对雌性的免疫调节记忆有促进作用。从本质上说，当一只雌鼠一次又一次地怀孕时，它的免疫系统就在不断地耐受同一只雄鼠遗传给鼠仔的抗原，通过母体微嵌合体强化pTreg细胞的应答能力。此外，在感染性流产妊娠模型和非感染性流产妊娠模型中，只有当雄鼠体内也有和雌鼠一样的NIMA，并且雌鼠体内保留了母体微嵌合体时，NIMA特异性的pTreg细胞才能避免雌鼠流产。如果鼠仔体内植入的雌鼠细胞被清除掉了，那么pTreg细胞也会随之减少，增加了流产风险。总的来说，Kinder等人的工作揭示了稳定的母体微嵌合在产生和维持NIMA特异性的pTreg细胞中的作用，这样的pTreg让跨代生殖适合度成为可能。

这些发现解答了人们一直以来对NIMA耐受的困惑。绝大多数真亚兽纲动物都没有在子宫内产生有效的免疫应答，那些穿过胎盘的母体细胞和NIMA对胎儿抗母体免疫毫无威胁，植入胎儿的母体细胞静候时机，等胎儿出生后才恪尽职守，训练发育中的免疫系统对NIMA产生耐受。在某些方面，这和母婴之间的另一种移植形式——母体微生物在分娩时和分娩后的传播有异曲同工之妙，后者也需要pTreg细胞依赖性的耐受，以避免胎儿对各种非自身的微生物抗原产生致病性的免疫反应。无论是替奶奶的孙女挑选男伴来提高跨代生殖适合度，还是培养母亲已经有了免疫力的微生物，通过未被遗传的抗原让后代获得上一代的免疫力都体现了胎盘哺乳动物强大的适应能力，让子子孙孙生生不息。然而，胎盘哺乳动物借助Foxp3 CNS1元件来产生pTreg细胞的独特能力引出了一个重要问题：如果pTreg细胞是胎盘哺乳动物才有的一种进化适应，那么非胎盘哺乳动物，如有袋动物和单孔目动物，以及其他脊椎动物怎么办呢？它们不是也有微生物的问题吗？真兽亚纲动物的免疫系统和微生物之间的关系有没有其他因素在起作用？真兽亚纲动物和非胎盘脊椎动物的比较研究应该可见端倪。

Kinder等人建立了一个新的遗传机制，与传统的孟德尔遗传定律不同，它需要适应性免疫的参与。虽然这明摆着会影响女性后代的生殖适合度，但是男性后代又如何呢？为什么母体微嵌合体没有在男性后代中引起强烈的NIMA特异性的pTreg细胞免疫反应？是由于一代人的组织特异性本质，而且保留了NIMA特异性的免疫应答吗？或者说，这是一个突显男女生理之别的更为普遍的现象，有望阐明自身免疫性疾病中观察到的性别差异？不管怎样，从Kinder等人的研究可以看出，如果没有被遗传的母亲主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）等位基因又重新回到了后代的基因库中，那么通过提高生殖适合度，MHC的多样性就可能会受到进化限制。这与传统智慧背道而驰。从古至今，社会都推崇远系繁殖的生殖策略，尽量提高MHC的单体多样性，发展杂交优势，认为这样对个体和更广泛的人群都有好处。但是现在想想，说不定来点近亲繁殖也是一件好事。至于如何抉择，也许母亲们最清楚不过了。

(作者：宫科学、邱梅)

参考文献：Cell 2015;162:467-469