英夫利昔等生物制剂的诞生，对于严重类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）、克隆病、银屑病关节炎和强直性脊柱炎等自身免疫疾病的治疗，是一个革命性的突破。但是使用英夫利昔等生物制剂的患者，结核发病率增加4倍，这也是生物制剂一个明显的副作用。为什么会这样？

研究表明，肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）是引起细胞趋化，产生炎症和最终组织损伤的关键细胞因子，同时也是对付结核和细胞内细菌的关键宿主免疫分子。

机体对抗结核的一个关键是T细胞。一般认为，T细胞介导的对抗结核杆菌的反应，是以释放干扰素γ的CD4⁺T细胞为主。但最近的研究表明细胞毒性CD4⁺T细胞亚群和CD8⁺T细胞在对抗结核菌的保护性免疫中也起到重要作用。CD8⁺T细胞的宿主保护性免疫反应是通过释放Th1（辅助T淋巴细胞1）实现的，并且与趋化、溶解和抗菌分子相互作用，其中包括穿孔蛋白和粒溶素（也称粒溶蛋白）介导的抗菌途径，穿孔蛋白和粒溶素是两种T细胞介导的，对抗细胞内病原体的成份。

粒溶素是一种结合脂质的蛋白，表达在细胞毒淋巴细胞内，这些淋巴细胞包括NK细胞、CD4⁺T细胞、CD8⁺T细胞等。它的主要作用是溶解肿瘤细胞，引起炎症和杀死病原微生物。

Heiko Bruns认为结核多发的关键是抗TNF制剂损伤了T细胞介导的抗菌活性，并做了多个试验来验证这一观点，这些试验分别是评价CD8⁺效应记忆T细胞（effector memory T cell ，Tem）或CD8⁺CCR7⁻CD45RA⁺效应记忆T细胞(Temra)是否介导了抗菌活性，抗TNF治疗是否限制了CD8⁺Temra出现的频率、是否减少了CD8⁺Temra的数量，以及由于CD8⁺Temra减少是否导致了机体杀灭结核菌能力和抗菌活性减弱等。

结果表明，抗TNF治疗减少了淋巴细胞穿孔蛋白和粒溶素的表达，也减少了与结核相关的Tmera以及吞噬了结核菌的巨噬细胞数量，同时降低T细胞介导的胞内抗菌活性。使用抗TNF抗体的免疫治疗会减少CD8⁺Temra的细胞数量，降低对结核杆菌的抗菌活性，这些可以通过增加CD8⁺Temra的细胞数量来挽救。

对关键效应T细胞亚群机制的研究使我们对宿主对抗结核杆菌的机制有了更深的了解也为防止生物制剂增加结核病等的发病提供了思路。（编译：陈照奇)

参考文献：《The Journal of Clinical Inve-stigation》2009;119:1167-1176