IL-7处理的小鼠抗肿瘤免疫力增强

一项发表于5月份《Nature Medicine》上的研究显示，IL-7（interleukin-7）可以增强小鼠的抗肿瘤免疫反应。加拿大多伦多大学的Marc Pellegrini等人用淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒(lymphocytic choriomeningitis virus，LCMV)感染患有胰岛β细胞癌的小鼠，然后给小鼠注射IL-7，观察其免疫反应的水平。结果发现在注射IL-7后，小鼠的低血糖状况很快得到改善，而对照组小鼠体内胰岛素水平依然保持较高水平，血糖明显低于正常小鼠，说明实验组小鼠体内抗肿瘤免疫反应作用增强，肿瘤负荷降低。

IL-7通过直接或间接改善细胞效应环境的作用，增加LCMV特异性T细胞的细胞毒活性和细胞内颗粒酶B的含量，并且升高酶的活性和细胞脱颗粒的速度。对于正常小鼠，IL-7不影响其细胞因子的分泌，而在LCMV免疫的小鼠中，IL-7可以明显升高IL-6、IL-1α、IL-1β、IL-12、TNF-α以及IL-17等细胞因子的水平。此外，IL-7注射除了能提高分泌IL-2的CD4⁺T细胞的数量，还能显著升高产IL-17的CD4⁺T细胞的数量达18倍之多，其胰腺组织内浸润的自然杀伤细胞和自然杀伤T细胞的数量也有升高，说明小鼠对肿瘤的免疫反应增强。

IL-7注射可以维持正常的免疫监视和杀伤功能

IL-7处理的小鼠抗肿瘤免疫力增强，可能原因是淋巴细胞负调节功能受到抑制。本研究中，IL-7处理的荷瘤小鼠Treg细胞比例降低，采用IL-7预处理的CD4⁺T细胞对Treg细胞的抑制作用不敏感，CD8⁺T细胞对TGF-β(transforming growth factor beta，TGF-β)不敏感，其原因是这些细胞脱颗粒和杀伤活力的增强。在分子学机制方面，TGF-β信号转导需要受体介导的Smads蛋白的磷酸化及活化。LCMV免疫小鼠的CD8⁺T细胞内磷酸化的Smad2和Smad3蛋白低于正常小鼠，Smad3通过诱导细胞周期依赖性激酶抑制蛋白p27kip1的表达，发挥促进T细胞耐受的作用，而IL-7可以降低p27kip1的水平，阻断该途径。IL-7处理的小鼠TGF-β受体Ⅱ表达降低，CD8⁺T细胞内泛素连接酶Smurf2表达上调，后者参与TGF-β受体的降解过程。所以IL-7可以通过降低Smurf2的活性，从而下调TGF-β受体Ⅱ水平，发挥重要的抑制性作用。

Cbl-b是一种泛素连接酶，如果T细胞内缺乏该酶，将导致T细胞对TGF-β和Treg细胞的负调节作用不敏感。IL-7注射可以降低小鼠和人CD8⁺T细胞内Cbl-b的表达，从而维持正常的免疫监视和杀伤功能。

综上所述，IL-7可通过促进Th17细胞的分化、抑制Cbl-b的表达和TGF-β相关信号转导途径，发挥促进多方面免疫反应的功能。上述作用相辅相成，而IL-7对Cbl-b的抑制作用是其促进免疫反应的核心环节。在抗肿瘤免疫治疗过程中，掌握增强免疫反应的细胞因子，促进免疫系统对肿瘤细胞的识别和清除是治疗的关键所在。该研究验证了IL-7的免疫促进功能，既往的人体试验也证实了IL-7具有良好免疫调节的作用；与其他细胞因子如IL-2相比，IL-7具有较高的安全性，因此也具有更好的肿瘤免疫治疗前景。（编译：方笋）