附带敏感性作为一种现象，首先在癌症领域被发现，对一种治疗药物抵抗的肿瘤细胞可能会对另一种药物更敏感。当医生们循环应用不同类型抗生素或联合使用两种或以上的抗生素，以试图治疗一位持续感染的患者时，附带敏感性可能就会对医生有用。

抗生素是人类历史上最成功的药物，由于耐药细菌菌株的不断增殖，抗生素的有效性正在逐步减退。更重要的是，正在开发或进入临床的新型抗生素或用药策略相对较少。在最近出版的《科学转化医学》中，Imamovic等提出一个方法，可让目前使用的抗生素更加有效，从而延缓抗生素耐药性的传播。

抗生素在延长人类寿命上做出了巨大的贡献。如果没有这些药，就不可能用免疫抑制疗法来治疗癌症和器官移植、进行侵袭性外科手术、开展早产手术或预防可威胁儿童和成人生命的感染。一些资源匮乏的国家更需要通过抗生素获益，因为在这些地区感染是导致死亡的第二大原因，而感染占据儿童死亡原因可高达60％。

不断增长的抗生素耐药性对公共卫生的威胁没有被夸大。英国首席医疗官Dame Sally Davies警告，耐药性以及新开发药物的无效可能会带来“灾难性”后果。他说：“这是一个日益严重的问题，如果我们没有正确对待，我们将会意识到，现在的健康系统将与19世纪初期的健康系统没有什么不同”。美国食品和药品监督管理局的药物评价和研究中心的主任Janet Woodcock曾表示，“我们正面临着一个世界范围的巨大危机，没有任何一种抗生素正在研发当中。现在的处境很糟糕，传染病也变得更加疯狂。但是，更糟糕的是5年～10年之后情况会更加恶化”。面对这一挑战，需要协调一致的努力，以改善抗生素药物的研发以及相关的治疗方案。

抗生素研发计划的一个主要缺点是他们没有重视抗生素耐药性的机制和生态复杂性。在人类创造的现代化生活环境，例如医疗保健设施、免疫功能低下的人群、食物链和全球旅行，通过选择超适合的细菌分支，使得抗生素的暴露正在改变着微生物的生态。耐药性可能来源于以下三种方式中的一种：通过突变、通过获得其他生物体的遗传因子（质粒、转座子、整合子）以及通过自适应的耐药环境，这个生物体暴露的环境会诱导基因表达改变，包括耐药基因。人们日益认识到，除了耐药性的突破性以外，前者导致临床上抗生素使用不敏感，许多小基因突变可以随着时间而积累，导致其易感性逐渐变化（这个现象称为爬行基线）；似乎有一整套不同的突变基因参与了这一过程。了解这种机制和生态的复杂性对新型抗生素的高效研发是必不可少的。除了新型的候选抗生素筛选方法，关注于抗耐药性、抗毒性的策略、免疫调节和微生物处理等方面的非传统方法也崭露头角。但是，其进展非常缓慢，而耐药性问题却迫不及待。

Imamovic等提出的策略在短期内可能是更有效的。特别是他们提出，通过利用“附带敏感性”来推动抗菌管理工作。抗菌管理工作的目标是通过优化所选择的药物剂量、给药途径和服用疗程，以尽可能减少不适当的、无效的或过度使用抗生素。附带敏感性作为一种现象，首先在癌症领域被发现，对一种治疗药物抵抗的肿瘤细胞可能会对另一种药物更敏感。当医生们循环应用不同类型抗生素或联合使用两种或以上的抗生素，以试图治疗一位持续感染的患者时，附带敏感性可能就会对医生有用。在循环的方案中，应该根据对耐药微生物的强化有效性来选择第一次治疗后的每一种抗生素的应用，而这种耐药微生物可能就是在上次应用的抗生素治疗期间所产生的。在联合治疗的方案中，应该根据引起互惠的附带灵敏度来选择抗生素的联合治疗。

Imamovic首先在实验室使用临床上用到的23种抗生素来处理的大肠杆菌菌株，发现数十例细菌在对一种药物耐药后会变得对其他抗生素更为敏感。这一现象在来自不同的化学分类及不同作用机制的抗生素中尤其普遍。他们通过观察到的这种现象，绘制了一份附带敏感性的网络图，从而让他们能挑选出那些具有最优的附带敏感性序列且耐药性形成最少的抗生素。正如网络图预测的一样，在体外，氨基糖苷类的庆大霉素（Garamycin，Gentak）和头孢菌素β-内酰胺头孢呋辛（Ceftin，西力欣）能有效地消除抗生素耐药的大肠杆菌。最后作者证实，对于大肠杆菌临床分离，这种方法也显示出了附带敏感性模式。

虽然从概念上是令人兴奋的，这种做法并非没有挑战和局限。例如，在实验室中能预防大肠杆菌菌株耐药性的的联合药物方案，当被应用到两种大肠杆菌临床分离时，往往就不具有附带敏感性。更多的时候，大肠杆菌的机制可能不适用于其他种类的病原菌机制。更为复杂的是，人们越来越认识到，感染往往涉及许多细菌物种或具有非典型耐药谱的变种（菌株）。需要强有力的国际合作，从而在广泛的细菌物种的多种个体分离中绘制出附带敏感性的网络图，因为这所涉及的工作量的确很大。而这项工作的资金投入巨大，且最初可能并不是非常明显。此外，对于附带敏感性的理论机制仍不清楚。需要更多的努力为这种观念提供一个明确的作用机制基础，因为一个详细的作用机制的理解可能就能做出某些预测，来补充实验室检查。此外，还可能存在一些实际问题，当医生遇到急性感染病例，而后者需要在耐药谱或病原体还未确定之前给予立即治疗。在这种情况下，尽管还存在适当的药物联合方案，但可能没有时间来考虑附带敏感性循环。然而，如果Imamovic的研究扩展到一个更大的范围菌株和细菌病原体物种，附带敏感性的理论就提供了一个更有潜力价值的工具，从而在新型抗生素治疗策略的制定之前能限制耐药性的形成。

即便如此，所报道的现有抗生素的循环不应被看作是日益严重的抗生素耐药性问题永久性解决方案。从根本上说，需要新型治疗方法。要实现这一点，就需要政府、授权机构和制药公司承担更多的义务。

(作者：卢振东、王敏骏)

参考文献：《Nature Biotechnology》2014; 32: 66-68