抗生素的出现使得外科手术、化疗、早产儿护理变得安全了许多，从第一个抗生素——青霉素在临床使用开始，抗生素治疗迅猛发展，临床上相继出现了链霉素、庆大霉素、氯霉素、四环素等一大批新抗生素。

到目前为止，已经有数十种抗生素应用于临床，挽救了无数人的生命。然而，在各种抗生素使用的同时，细菌耐药问题也逐渐显露并日益恶化。超级细菌的出现就是抗生素耐药的严重后果。

抗生素研发速度减慢

抗生素耐药已成为公共健康的巨大威胁，尽管人们已经认识到需要新型抗生素，但在过去30年间，仅有两类抗生素上市。对制药公司来说，研发抗生素的投入比回报高得多。药厂普遍将研发重点放在慢性病的药物研发上，如治疗高血压、高胆固醇、糖尿病和癌症的药物，这些药物能提供丰厚的经济回报，因为这类药服用时间长，而抗生素用药时间短。

除此之外，抗生素的研制速度远远赶不上耐药菌的进化速度。研制一种抗生素大约需要10年时间，而细菌对新抗生素产生耐药性却不到2年，而且研发新品种的费用也很高。这样下去，总有一天我们会面临对细菌感染无药可用的情况。

美国疾病预防与控制中心2013年发布报告指出，当前最迫切需要解决的医学问题是抗生素耐药问题。目前只有7个针对多重耐药革兰氏阴性菌（Gram-negative bacteria，GNB）的在研抗生素。而且这些正在研发的对付GNB的药物是否能通过FDA的批准尚无法保证。

抗菌药物研究专家Robert Stavenger表示，GNB引起的感染对新抗菌素的需求非常紧迫。这种细菌有阻碍药物渗透的“武器”——如外层膜中有孔蛋白，只允许特定的分子通过。GNB中的鲍氏不动杆菌，一种短的杆状机会致病菌，会感染那些免疫系统薄弱的人，是目前公认的院内传播疾病的元凶之一。

GNB的双层膜结构

GNB拥有双层膜结构，即外膜和内膜，双层膜提供了一个有效的物理屏障。外膜的屏障作用全靠脂多糖，脂多糖是外膜的主要成分，也是导致炎症反应以及人体天然免疫反应的主要原因。外膜可阻止或减缓胆汁酸、抗体及其他有害物质的进入，也可以防止酶和细胞成分的外流。

细菌的细胞膜是一种具有高度选择性的渗透性屏障。细胞外膜上有一种特殊蛋白——膜孔蛋白，这是一种非特异性的、跨越细胞膜的水溶性扩散通道。抗菌药物也可通过这些膜孔蛋白进入菌体内部发挥作用。

药物穿透膜结构后发挥作用

药物是通过穿透膜结构后发挥作用的。革兰氏阴性菌的双层膜结构对很多抗生素耐药。脂质外膜几乎难以渗透，使得一般药物更难进入其胞质中发挥作用，保护绝大多数革兰氏阴性菌免受抗生素杀灭。

脂多糖在细胞内合成，合成机制有很多研究，细菌之所以耐药，就是因为脂多糖这层保护屏障阻止了抗生素作用的位点。

对抗生素药物的研究主要是了解脂多糖在细菌外膜上的整合机制，一旦研究清楚了这点，就可以设计一系列药物，使脂多糖不能定向运送到细胞外膜上，让细菌失去保护屏障。外膜一经去除，细菌就极易受到攻击，直至死亡。

与抗生素耐药作斗争

在欧洲，GNB引起的耐药造成每年2万人死亡和15亿欧元的经济损失。2013年2月，欧洲创新药物计划（Innovative Medicines Initiative，IMI）先后投入巨资，启动两大类项目——欧洲先导药物工厂和针对耐药微生物的新药研发。IMI对耐药菌的新药研究（New Drugs 4 Bad Bugs，ND4BB）联合项目，通过促进区域内抗生素开发共同体之间的协作，研究对抗抗生素耐药性的问题。

ND4BB已正式启动两大项目：欧洲抗细菌耐药性项目（COMBACTE）和细菌细胞壁通透性的分子基础（TRANSLOCATION），旨在通过更广泛的合作解决抗生素开发所面临的问题。

ND4BB项目

ND4BB的关注重点为靶向治疗、预防和管理耐药菌感染的产品，重点关注的耐药菌包括：肠杆菌科（特别是大肠杆菌、克雷白氏肺炎杆菌）、不动杆菌属、假单胞菌属、梭状芽胞杆菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。

ND4BB的一个重要目标是开发一个数据库，这是一个长远的可持续计划。ND4BB研究计划的机构将其数据存放在ND4BB数据中心，一起共享数据。

ND4BB研究计划旨在创建一种新的基于公共合作的研发方式，并对抗生素耐药的研究产生多方面的积极影响，包括从新产品的研发到临床Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期试验的各个阶段。这一计划将提高成功开发新型高效抗生素的概率，以帮助治疗或预防由耐药菌造成的感染。

COMBACTE项目

COMBACTE项目斥资近2亿欧元，旨在建立一个欧洲临床试验网络，通过该网络可以在全欧洲范围内招募患者，并对各阶段的跨国试验进行有效的指导。COMBACTE项目还将建立一个实验室网络，以便提供流行病学资料和微生物学监测数据。

TRANSLOCATION项目

投资2930万欧元的TRANSLOCATION项目将研究获取细菌抗生素的新途径。该工作将主要针对GNB，如肠杆菌和克雷白氏肺炎杆菌。

TRANSLOCATION项目的一个重要目标就是优化体外试验条件以更好地模仿感染部位GNB膜的渗透性。一种院内获得性感染的常见GNB病原菌——铜绿假单胞菌，通过改变它们自身的膜结构能够很容易地适应周围环境。这种改变可以通过控制膜孔蛋白的表达发生。然而这一适应性的过程会影响到抗生素的渗透性。目前，在抗生素筛选实验中，体外细菌培养的环境都是经过标准化处理的，不能很好地反映出体内感染部位的相关情况。其结果就是，体外检测显示有效的抗生素，到了体内就会因为渗透性不足等问题而没那么有效了。TRANSLOCATION项目正是要解决这一问题。

总结

虽然细菌耐药的问题日益恶化，抗生素的研制速度远远赶不上耐药菌的进化速度，但有关抗生素研发的计划仍在进行。希望通过抗生素研发领域更广泛的合作，重点解决抗生素开发所面临的问题，早日破解当前抗生素开发所遭遇的困境。

(作者：宫健、白蕊)

参考文献：《Science Translational Medicine》2014;6:228ed7