低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）是冠心病的主要风险因素之一，其血清浓度每0.78mmol/L的改变都会使冠心病的相对风险相应变化约30%。此外，大型荟萃分析显示，在他汀类降脂药物的作用下，LDL-C每降低1.01mmol/L，心血管事件就减少约22%。尽管有他汀类药物，但现有治疗对LDL-C增高的控制仍然不足。

前蛋白转化酶枯草溶菌素9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）可结合于LDL受体，导致其降解。2006年，德克萨斯大学西南医学中心的Cohen JC等发表于《新英格兰医学杂志》上的一项基因研究第一次报道了PCSK9的失功能突变会导致血清中LDL-C的减少，及冠心病风险的降低。从这项报道开始，研究人员们就一直致力于研发出药物来降低PCSK9的活性，从而增加LDL受体的浓度、降低血胆固醇水平。至2013年，已经有数篇文献描述了PCSK9抑制剂在临床试验中的效果。这些报道显示，用抗体拮抗PCSK9的活性既能降低健康志愿者的LDL-C水平，又对高脂血症患者有效，无论患者是否联用了他汀类治疗。

美国Alnylam公司的研究人员发现，用小干扰RNA（small interfering RNA，siRNA）ALN-PCS抑制PCSK9的合成也能显著降低LDL-C水平。

siRNA能直接序列特异性地降解信使RNA，导致相应蛋白的合成受抑，这一生物过程就是RNA干扰（RNA interference，RNAi）。ALN-PCS就是一种RNAi药物，被设计用来抑制PCSK9的转录。

为了明确ALN-PCS的安全性和有效性，Alnylam公司开展了一项随机、单盲、安慰剂对照1期临床试验。32名胆固醇升高（LDL-C≥3 mmol/L）的健康志愿者入组，均未经过降脂治疗。其中24人随机接受单次ALN-PCS治疗，剂量分别为0.015 mg/kg（n=3），0.045 mg/kg （n=3），0.090 mg/kg（n=3），0.150 mg/kg（n=3），0.250 mg/kg（n=6）和0.400 mg/kg（n=6）。另外8人进入安慰剂组。

治疗相关不良事件的发生率两组相似，主要是轻微皮疹，ALN-PCS组19例（79%），安慰剂组7例（88%），随后均自愈。在ALN-PCS 0.400 mg/kg组，治疗导致循环PCSK9蛋白水平比基线平均降低了70%，LDL-C水平平均降低了40%。

这项研究表明，通过RNAi抑制PCSK9的合成可安全地使胆固醇高的健康人群的LDL-C得到降低。该研究第一次表明RNAi药物用于人类可影响LDL-C这样的临床指标。（作者：白蕊）

参考文献：《Lancet》2014;383:60-68