Met受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase, RTK）激活与扩增在胃癌中比较常见，也会发生在肺癌、乳腺癌、食道癌和恶性胶质瘤中。那些含MET扩增的肿瘤细胞其Met蛋白表达很高，这与配体非依赖性激活和预后差紧密相关。近期，Met信号被认为是肿瘤对其他激酶抑制剂产生耐受的原因。例如，在非小细胞肺癌中，MET发生扩增，激活的Met磷酸化人表皮生长因子受体3，从而促进肿瘤细胞的存活和对表皮生长因子受体抑制剂耐受。

加拿大麦吉尔大学生物化学系的Andrea Z. Lai等人发现，Met的扩增与胃癌患者肿瘤部位的增殖标记物相关，而且，含有MET扩增的胃癌细胞系依赖于Met来进行增殖。抑制Met能够诱导细胞系基因表达发生改变，首先是编码转录因子的基因表达会快速下降，紧接着是涉及上皮间质转换蛋白，最后是细胞周期相关蛋白。

在胃癌细胞系中，微阵列与染色体沉淀分析表明，被Met刺激所调节的基因与STAT3所调节的基因有重复。抑制Met 能够降低STAT3、ERK、AKT的活性。但只有STAT3的抑制剂与Met抑制剂在体内、体外降低肿瘤增殖的效果相当。这就表明，STAT3可以调节Met诱导的促增殖程序。然而，延长Met的抑制，ERK的磷酸化水平会增加，这与DUSP4和DUSP6的磷酸酶丰度降低有关（这两个酶可以抑制ERK）。联合抑制Met和MEK-ERK通路可诱导胃癌细胞的凋亡，而且其效果大于单独用药。

这些结果提示，或许联合用药可应用于对Met抑制剂抵抗的胃癌患者。（作者：贺利军)

参考文献：《Science Signaling》2014;7:ra38