2013年10月31日，美国食品药品管理局（Food and Drug Administration, FDA）叫停了BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂ponatinib的市场销售。而就在这一决定宣布7周后，2013年12月20日，FDA又改变了部分决定，再次批准其上市，前提是该药物只能应用于很小一部分慢性髓性白血病（Chronic myeloid leukemmia，CML）患者，包括费城染色体阳性的急性淋巴母细胞白血病和那些对其他酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitor，TKI）产生抗药性的患者。

ponatinib是通过FDA的加速审批通道获得批准上市的新药。该药物的主要优势是专一靶向作用于BCR-ABL蛋白的核心基因突变部位——T3151的移位，后者是导致患者对所有已上市TKI产生耐受的主要原因。FDA中途作出撤市决定，主要是基于该药物存在重大缺陷，ponatinib增加患者罹患动静脉血栓形成的风险，这远远超出了其所带来的好处。首先是批准，紧接着快速撤回，最后重新以新的适应症范围返回市场，这整个过程反映了目前加速审评过程中的复杂性，也体现了FDA是如何通过快速的应对措施来保护公共健康的。

ponatinib批准上市

ponatinib是在2012年12月14日批准上市的，这个批准仅仅是依赖于该药物的II期临床试验结果。该试验共有449名患者入组，平均治疗时间为10个月。在ponatinib批准上市的时候，其结果尚未公开发表。入组的绝大多数患者对其他TKIs产生抗药性或者不耐受，其中128名患者（29%）存在T3151突变，32名患者（7%）曾经只用了一种抑制剂。试验主要的疗效终点是血液学以及细胞学反应。申办方提交的研究数据显示，该药物的疗效非常显著，大约有50%的慢性CML患者有细胞反应，50%的严重CML患者有主要的血液学反应。遗憾的是，在ponatinib获批的时候只是关注了它对疾病的控制效果，而忽略了它的副作用，比如导致患者死亡等。

事实上，ponatinib的说明书中提及，8%的受试者在服用该药物后出现了心脑血管和外周血管血栓，以及心肌梗死和中风。而在ponatinib获批的前1个月，该药物的临床I期的数据才公开发表，接受本品治疗（平均治疗时间为56周）的81名患者的安全性数据并未提及血栓和中风事件。

Ponatibib在上市之初，并未局限于T315I突变的患者，而是所有对已经批准的1个～4个TKI产生抗药性或不耐受的CML患者。TKI耐药的原因之一是T315I突变，后者改变了BCR-ABL蛋白的TKI结合结构域，在其结合的口袋中填充了一个超大异亮氨酸群，干扰了TKI的结合，从而导致大约15%的慢性CML患者对TKI疗法产生抗药性。64名患者中有45名对ponatinib有很好的细胞学反应，这些患者属于慢性CML，并携带有T315I突变。而在上市的CML治疗药物中，只有高三尖杉酯碱对携带有这种突变的患者有效，高三尖杉酯碱属于非TKI类药物。

ponatinib退出市场

ponatinib被撤回主要是基于上市后“频繁”出现的动静脉血栓事件，其发生率高于之前临床试验的数据。在平均随访1.3年的II期临床研究中，大约有108名患者（24%）出现心肌梗死、中风、四肢缺血以及心脑血管变窄。在平均随访2.7年的I期临床研究中，有48%的患者出现血管不良反应。有人认为，可能是一些心血管风险因子导致了这些不良事件的发生。但这一推测显然站不住脚，因为存在相似风险的患者服用其他TKIs出现这种心血管不良事件并不明显。而且，在ponatinib安全耐受剂量以下，一些无心血管风险因子的患者服用ponatinib两周后便出现了上述不良事件。

ponatinib重返市场

2013年12月20日，FDA提出了ponatinib重返美国市场的建议。与初次上市不同的是，ponatinib的适应人群被缩小至那些携带有T315I突变的患者，或者对所有TKI都抵抗或不耐受的患者。药品生产商被责令修改说明书，明确标明其心血管不良事件发生率大于25%，并且需要对ponatinib进行上市后的观察，包括剂量/反应以及毒性。在这些条件下，ponatinib在2014年初得以重返市场。

ponatinib的经验和教训

ponatinib快速上市、撤市、再次上市，此过程能够给我们带来怎样的经验和教训呢？

首先，ponatinib事件暴露了FDA加速审批通道中的不足。虽然新产品的快速批准上市满足了那些无法治愈的恶性肿瘤患者的需求，但是，这种需求对那些因为恶心而对imatinib不能耐受的慢性CML患者和已经用imatinib、dasatinib、nilotinib和bosutinib治疗无效的患者而言还是有很大区别的。然而，FDA在批准ponatinib上市的时候并未对此进行区分。因此，加速审批应该尽可能将适应人群缩小，集中于那些几乎没有治疗选择的患者身上。在有其他替代药物存在的情况下，并且替代药物有大量的安全性数据的情况下，对新药物的使用要更加慎重。在ponatinib这个例子当中，修改过的适应症本应在批准之初就已经确定，那些不含T315I突变的患者在使用ponatinib之前应当首先使用其他的TKI。

第二，ponatinib事件强调了不良反应的重要性。ponatinib的I期临床研究在随访的56周中并无动脉血栓的报道，但在2.7年的随访中却有48%的患者出现此类不良反应。这种差异从生物学角度似乎讲不通，很可能是由于忽视了血栓与此项研究的关联以及这种不良反应随着时间的延长其出现频率会增加的情况。所有参与ponatinib临床研究的医生可能没有机会意识到这个问题，因为一个医生只负责几个患者。这对以后研究者发现那些与不良反应相关的数据就提出了更高的要求。

第三，ponatinib事件阐明了调节委员会在保护公共健康方面的重要作用。对ponatinib的撤回引起了官方机构对严重不良反应的关注，降低了药物批准的风险。同时，这一决定也引发了担忧和反思。当一个药物很快被带进市场，在协调者/医生所获得的信息与公开发表的数据信息之间往往存在较大的鸿沟。换句话说，在快速批准上市与快速撤市之间存在一个微妙的平衡。

第四，目前FDA还需要谨慎对待任何一种药物。对于那些服用ponatinib无效或者在修改后的适应症范围之外的患者，还可以选择其他治疗措施。对于那些服用药物效果良好的患者，如果继续服用，还需要有专职医生仔细监察。知情同意还需要修改，并对已知的不良反应进行详细的讨论与阐述。对于那些服用omacetaxine无效的T315I突变患者，或者那些所有TKIs都治疗失败的患者，才应该考虑使用ponatinib治疗。然而，在服用ponatinib的同时，我们需要充分明白有时候风险与效益并不确定，很可能是无效的；此外，即便在所有治疗药物都无效的情况下，其他治疗手段，如异种干细胞移植也是一种选择。

ponatinib只是BCR-ABL故事的最新篇章，而整个故事的发展还在进行中。

（作者：贺利军、刘荣军）

参考文献：《Journal of the American Medical Association》2104;311:353-354