美国公共研究机构(public sector research institutions，PSRIs)在药品和生物制品开发方面的贡献早就得到了广泛认可。然而，迄今为止尚无相关研究对美国国立卫生研究院(the US National Institutes of Health，NIH）的院内研究计划（Intramural Research Program，IRP）和其它美国PSRIs的特殊贡献，暨对药品和生物制品的开发并取得美国食品药品管理局（US Food and Drug Administration，FDA）的批准，进行深入的比较。本文对从这些机构发明生产的产品数量进行了统计和分析，以评估其对公众健康的影响，并对药品和生物制剂批文的类型、审批的组织进行分类、以及对投资在这些产品上的项目基金进行评估。

分析结果显示，NIH-IRP的研发成果具有更大的影响力，主要体现在三个方面：第一，转化产品总数最多，特别是在疫苗、癌症治疗和体内诊断方面；第二，获批为孤儿药的数量多；第三，因在治疗上获得重大优势，经FDA审查获得新药申请（New Drug Applications，NDA）优先权之后开发的药品数量多。

此外，尽管年总销售额是一个相对局限的评价指标，但能直接反应产品的经济效益，NIH-IRP研发的药品和生物制品的年总销售额是政府对NIH-IRP年总投资费用的2倍。

NIH对药物发展的贡献

在美国，NIH是最大的生物医学研究资金的来源。其中80%以上的资金支持了超过2500个大学和研究机构中的30多万名研究人员。在NIH总共有27个研究所和研究中心（institutes and centers，ICs），其中的24个ICs中约有6000名科学家用了大约10%的NIH预算资金开展研究工作，这些中心被称作为IRP。中央NIH的技术转让办公室（Office of Technology Transfer，OTT）管理着实验室科学家的研发专利和授权，负责技术转让的ICs职员把科学家的研发成果汇报给OTT并与厂家洽谈合作协议。

1980年，美国通过了《贝赫一多尔（Bayh-Dole）专利权和商标权修正案》，又称为《拜杜法案》，允许政府对由其资助研究所取得的专利向小商业公司和非营利机构（包括大学）发放特许证。

Bayh-Dole法案是美国在经济增长速度放慢阶段，而又面临日本和西欧国家经济迅速发展威胁的背景下出台的。Bayh-Dole法案的颁布和实施在很大程度上加快了美国科研成果商业化的速度，对提升美国企业的竞争力，尤其是提升小企业的竞争力产生了意义深远的影响。但同时，Bayh-Dole法案也遭到了美国教育界的诟病，认为大学过多地介入科研成果的商业化过程，会削弱大学自身知识创造的功能，从而降低大学的声誉。

Bayh-Dole法案为获得美国政府资助的发明创造的生产经营授权提供保证和协议。另外一个相似的法案是史蒂文森-怀勒技术创新法，之后该法又被修正为联邦政府技术转让法，法案认可联邦政府实验室和其他实体，包括州政府机构之间的合作研究开发协议。

使用这些权限，NIH的技术转让程序可以通过私营部门对技术的进一步研究和发展，最终引进的新产品和由此带来的经济增长让公众受益。

在20世纪80年代末期，公共部门对商业活动研究的价值和贡献得到公众认可。这样的经济研究自然要依赖于标准，而直到1991年大学技术经理人协会（the Association of University Technology Managers，AUTM）的第一次年度调查的召开，科研成果的专利申请和授权才开始系统地在大学里开展起来。AUTM对美国的大学、研究机构进行广泛调查，建立了一套评价大学和科研机构技术转移成效的指标体系。早期的量化指标包括专利申请量、签字生效的许可协议、新成立的公司等。后来的量化指标增加了许可费用的收入、特许权使用费、产权投资收益以及成功进入市场的产品数等。

2006年，AUTM开始启动“更好的世界项目”，展示大学所研发的特定产品的影响。从2002年开始，关于联邦实验活动，美国商务部报告了专利、许可证和特许权使用收入以及与厂家的合作开发合同（Cooperative Research and Development Agreements ，CRADAs) 的相关标准。这些报告还包括一些由政府实验室发明产品的例子。

非营利部门广泛参与早期学术机构的活动，做出技术转让的分析，衡量整体影响或评价成功和改进的机会。例如，从评估总的特许权使用费来计算专利和许可的经济影响。其他的研究使用了公共数据和调查来分析高校在特定领域的专利和许可证情况，如DNA技术的专利和许可。

随着时间的推移，成功实践的传播和技术转让实践的全面成熟，在高校催生了一个更有创业精神的环境，大学技术转化办公室在转化实践方面起到了重要的推动和桥梁作用。

很少有人分析PSRIs对生物医学产品的具体贡献，部分原因是得不到数据。此外，一个转化产品，从最初的临床前试验到临床试验，再经过FDA审批和最终上市，期间需要10年左右的时间，评估生物医学技术转化的效率和有效性一直是一个挑战。

这些技术转化活动的最终目标是激励私营部门开发新产品、从非营利组织早期进程中获得发明授权。技术转化的最终成功，最客观的指标是产品能否最终上市。

以前的研究结果显示，定义为大学、研究医院、研究基金会和联邦实验室的PSRIs在新药商业化方面相比以前已经取得了更大的影响。研究确定了153个新产品基于PSRIs的发明基础许可证，由FDA的药物评价和研究中心（Center for Drug Evaluation and Research，CDER）或生物制剂评价和研究中心（Center for Biologics Evaluation and Research，CBER）批准。这包括小分子药物、治疗用的生物制剂、体内诊断、疫苗和现有药物的新适应症，我们统称为“药物”。

本文在Stevens等人的研究基础上，首次分析了NIH-IRP相对于其他PSRIs（统称为校外机构）而言在新药上的贡献。PSRIs在药物开发上的相关数据取自Stevens等人的NDA，NIH-IRP的药物优先审查数据，校外PSRIs初级被授权公司的多少，作为整体从波士顿大学管理学院的Ashley Stevens教授处得到。其他所有NIH-IRP的药物开发数据从NIH内部记录中获得。NIH-IRP数据减去Stevens等人文献中的数据就得到了所有校外PSRIs的数据。上市后药物的销售数据不再从NIH处获得，而从IMS Health即艾美仕市场研究公司处获得。IMS Health是全球领先的为医药健康产业提供专业信息和战略咨询服务的公司。

本文不仅提供了作为最大的PSRIs药物机构贡献者NIH-IRP更详细的信息，而且比较了两种不同类型的研究项目产生的药物开发结果。校外机构主要通过竞争的同行评审资助下从联邦机构的赠款和合同。他们从州政府、基金会与赞助商处得到额外的资助。相反，NIH-IRP是由美国政府资助的前瞻性研究，在每个美国NIH研究所和研究中心都有相应任务。不像赠款和合同者，由外部专家评审组对每个NIH-IRP主要研究人员的实验室进行回顾性的同行评审。

结果

本文分析了几种方法的数据集。第一个问题是，FDA批准了哪些NIH-IRP开发的药品和生物制品。第二，对于那些NIH-IRP获得许可的科研成果，分析了公司类型，大、小型商业实体或新公司中是哪种公司获得了最初的许可证。第三，多少FDA优先审查的药物发明获得了相关的许可证。最后，在本研究期间，进行了NIH-IRP和校外PSRIs在资金方面的初步比较。

药品的特性

NIH-IRP第一批获得FDA专利申请批准的NIH机构开发的22种药物列表如下：

6个不同的NIH机构的科学家完成了这些药物的基础开发：其中有13个科研成果是在美国国家癌症研究所（the National Cancer Institute，NCI）的研究基础上进行的，4个是基于国家过敏和传染病研究所（the National Institute of Allergy and Infectious Diseases，NIAID），2个基于国家牙科和颅面研究所（Institute of Dental and Craniofacial Research，NIDCR）以及国家儿童健康和人类发展研究所（the National Institute of Child Health and Human Development，NICHD），国家老龄化研究所（the National Institute of Aging，NIA），国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所（the National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases，NIDDK）各1个。

药物Prezista（darunavir）是伊利诺伊州芝加哥大学和NCI的科学家共同研发的。另外，氟达拉滨（fludarabine）的使用，是NCI拨款的且基于1978年南方研究所（Southern Research Institute，SRI；位于美国北卡罗来纳的达勒姆）的科学家所做的研发。在前拜杜时代，SRI把这项发明的权利转让给了NIH，连同在NIH授权之前NIC进行的临床前和临床早期研究。

所有的许可证都是有独家范围的，除了对HIV抗逆转录病毒药物Prezista的使用方法专利药物的非独家许可，重组人乳头瘤病毒四价HPV疫苗（human papillomavirus，HPV）Gardasil（针对HPV 6, 11, 16 , 18四型）中使用的HPV疫苗技术的独家合作许可，和其他独家合作许可产生的Cervarix（重组HPV二价疫苗；针对HPV 16 , 18型）在本文研究之后被批准，基于20世纪80年代美国商务部的独家许可政策，Hivid（zalcitabine扎西他滨）和Videx（didanosine去羟肌苷）两个药物都获得了10年独家的市场经营权。

22种药物的产品类别分布见下表，列出了NIH-IRP与校外机构数量和贡献百分比。11个（12%）的新化学个体（NCEs）是基于NIH发明的，3个（8%）生物制剂，6个（40%）疫苗和2个（25%）体内诊断。

被许可公司的规模

公司控股的初始产品许可证主要分为三类：大型公司（公司员工数大于500人）；小公司（公司员工数小于500人）；创业公司（开发已被许可的技术）。

以NIH的技术形成的创业公司，NIH不“分拆”或促进，但也确实把它的技术授权给了创业公司，在这一类别中也包括这样的公司。这些公司基于它们许可执行的状态进行分类。NIH-IRP最初许可22个产品给了18个不同的公司。分别计算每个NIH-IRP的许可，12个（55%）许可给了大型公司；10个（45%）给了小公司，其中2个（9%）给了创业公司。有趣而值得注意的是，与校外PSRIs相比，NIH将更多的产品许可给大型公司而很少给创业公司。

公共卫生的影响

一种药物要接受优先审查，需要被FDA认为具有最有潜力的治疗影响。从1990年～2007年，本文从PSRIs所研发的被CDER批准的107种药物中分析了143个NDAs。在17个（12%）NDAs中NIH-IRP许可上升到了12个（11%）。在这些NDAs中，94%都得到了优先审查（只有一种药物没通过）。12种药物每个的开发都基于至少一个优先审查的NDA。斯皮仁诺（itraconozole伊曲康唑）是基于三个NDAs的情况下开发的，最后一个NDA成为标准，Videx是基于四个NDAs开发的。

NIH-IRP药物优先审查属于7个FDA子分类中的两个。在新分子实体（new molecular entity，NME）优先审查分类，也是最大的优先审查分类中，NIH-IRP占到PSRIs被授予优先审查药物的27%。在所有的6类组合中的新剂型分类中，NIH-IRP占到PSRIs被授予优先审查药物的24%。此外，在39个PSRIs药物中的6个（15%）获得了FDA从NIH-IRP获得的许可技术的孤儿药身份。

生物医学研究支出

一种比较NIH-IRP和校外PSRIs对药物商业化相关贡献的方法将会是基于研究预算的相对大小来规范化相关数据。这个方法也面临挑战，所有PSRIs在生物医学研究的总资金可得到的数据是很有限的。美国国家科学基金会（US National Science Foundation，NSF）提供了大学和学院基金的数据，而且自1994年以来，Moses等人和Dorsey等人报道了所有部门的生物医学经费情况。另一个挑战在于这些科研成果是跨年度的，而相关基金金额不是恒定的。

在1987年～1989年间，NIH资助的NIH-IRP是稳定的，平均占到NIH-IRP和校外PSRIs总资金的12.6%。直到20世纪90年代，这个相关资金比例还是不恒定的，但随着时间的推移有所下降达到11.2%。在1995年年初，可得到完整的信息，NIH资助校外PSRIs占总生物医学研究资金的64%，和NIH-IRP给予校外PSRIs的预算占总的生物医学研究资金的8.2%。

探讨

比较NIH-IRP和美国校外PSRIs对新药的贡献，作者通过几项评估发现，NIH-IRP的贡献在数量和质量上都显得非常巨大。NIH-IRP贡献占了从PSRIs获得商业许可的上市药物总数的14.4%，占到NIH给予包括联邦实验室在内的非营利研究机构研究资金的11.2%，至少是预算的1.14倍。如果NIH-IRP（其他资金来源被忽略不计）获得的实际资助与其他来源的校外PSRIs所获得的NIH资助的比例相当于1995年的水平，那么NIH-IRP14.4%的贡献是生物医学研究期望预算的1.76倍。在产品类别方面，NIH-IRP疫苗的贡献也非常大，至少是期望值的3.2倍，NCEs的占比也相似，在体内诊断方面至少是期望的2倍。NIH-IRP的贡献在非疫苗型生物制剂方面可能略低或与校外PSRIs相当。NIH-IRP在一些医学领域的巨大贡献与对应的巨大研究资金是相关的，特别是在肿瘤（1.6倍～2.4倍）和感染性疾病（2.6 倍～4.0倍），在免疫治疗药物的贡献也很高（1.4倍～2.1倍），但在心脏病学方面略低。

这项研究使用药物的FDA优先审查，作为相关公众健康影响的指标，因为FDA授予药物优先审查，这更可能在没有合适的治疗条件下提供一个主要的治疗进展药物。从1990年～2007年的18年间，FDA总计批准了1541个 NDA的申请，但授予优先审查的只有348个（23%）。美国公共部门的科研成果是获批总数的基础，有143个（9.3%）药物得到批准，在348个优先审查中占了66个（19%），是私人和非美国部门的2倍。PSRIs包括NIH-IRP贡献的NDAs药物中有将近一半（46%）获得优先审查；相比之下，私营部门和非美国部门的发明获得优先审查的只有五分之一（20%）。除了NIH-IRP之外，校外PSRIs贡献的NDAs药物约38%获得了优先审查。

可以看到一个重要的区别，NIH-IRP相关优先审查药物的数字，NDA优先审查总体通过率94%，远超过校外PSRIs整体38%的通过率。事实上，NIH-IRP的药物占PSRIs优先审查的大约四分之一，包括新剂型和新分子实体的子类别。从技术来源的角度来看，NIH-IRP的药物占总NDAs的1.1%，在新分子实体优先审查的209个中占到12个（5.7%），在99个新剂型中有4个（4%），在总的348个优先审查中占到16个（4.6%）。NIH-IRP开发发明的药物获得优先审查的数量是校外PSRIs发明数量的2.5倍，是其他单独的私人和非美国部门的4.7倍。虽然代表NIH-IRP技术部门的贡献占了所有药物发明的一小部分，但也基本上满足了大众健康未满足的需要。

NIH的核心使命是寻求基本了解生物系统知识以及应用该知识来加强公共卫生，同时也加强对经济的积极影响。有各种不同的方法从一个新的商业产品上市的介绍来估计经济影响，包括创造就业和残疾调整生命年。在这样做时，公共和私人部门财政直接投资不应该划等号，因为私营部门把产品推向市场从研究到获得成果，相比PSRIs会花费100倍或更多的钱。那些获得许可的公司的产品总销售是一种虽然受限但最能直观估量商业经济影响的因素。

这项研究中的几个产品已经不在市场上了，包括药物Vitravene（fomiversen）、赛尼哌（daclizumab）、Certiva（白喉疫苗，破伤风和百日咳疫苗，diphtheria,tetanus and pertussis，DTaP疫苗）、Hivid、LYMErix（重组外膜疫苗）和RotaShield（虽然NIH随后把技术授权给了国际技术医学基金会International Medica Foundation，Rochester，MN，USA，在非洲开展的临床试验）。其他疫苗也上市过，但不再有NIH的许可证（如Havrix，灭活的甲型肝炎疫苗）、Twinrix（灭活的甲型肝炎疫苗和重组乙型肝炎表面抗原疫苗）或现在已经是仿制品药物了。

基于IMS健康咨询公司（Parsippany，NJ，USA）提供的数据，对于仍然具有NIH许可的药物和生物制剂的相关报道，2010年在授权区域，相关公司报告联合净销售为47亿美元，这还不包括全世界每个角落的销售；2010年不再具有NIH许可的药品和生物制品销售额为22亿美元。因此，添加这两个数字加在一起，NIH-IRP的药物研发占全球2010药物净销售额至少有69亿美元，是NIH-IRP预估值的2倍。

PSRIs和NIH-IRP项目选择公司方式的不同可能会影响小企业获得许可的比例，这些差异是如何形成的呢？技术转让的相关法律在管理NIH-IRP技术转让和管理校外PSRI活动方面是相似的，但也存在一些差异。例如，NIH不会授予CRADA合作关系之外的未来研发许可，没有这样的机制。对于绝大多数不是来自CRADA的NIH科研成果来说，为了获得独家许可，必须寻找最有可能获得许可的公众关注热点，并且应该考虑任何已经被计划许可所反对了的申请。虽然在已有计划的前提下，很少会有反对发放许可的结果，但这个风险确实存在，而且会导致新创立的公司发展延迟，因为新公司在迅速满足投资者期望方面存在压力。与NIH-IRP不同，其他PSRIs会以公司的名字积极参与机构的研发，更多地涉及新公司和子公司。

大公司和小公司获得许可的比例在NIH-IRP和其他PSRIs之间是不同的，部分原因可能是法律和政策的不同，或者是技术类型的不同。校外PSRIs有40%的药物技术许可授予了大公司（在A. Stevens教授的个人通信中获得的信息），而AUTM报道说，2006年成员机构给大公司授予了36%的许可。

把公司的规模与药物数据库中标示的疾病类型进行关联比较，我们发现，在传染病类类目中，11个NIH的科研成果中有9个许可是大公司得到的，其中包括5个疫苗技术中的3个，这跟校外机构的数据一致。9个疫苗技术中有5个许可是大公司得到的，这可能因为，在该研究期间，大公司更愿意接受高风险低利润的疫苗和其他传染病相关产品而不是小分子产品。两个NIH的疫苗，RotaShield和LYMErix，自愿从市场上撤回，因为担心不良事件或低市场占有率。有趣的是，8个肿瘤技术许可都授予给了小公司，其中两个还是新公司。

有几个因素也许可以证明NIH-IRP技术转移计划的成功，特别是在肿瘤学、传染病、孤儿药物制定以及FDA优先审查方面。首先，NCI在NIH的ICs中的研究预算最多，而NIAID的预算在过去的10年里，已从第三位爬升到了第二位。同时，他们的科学家完成了22个NIH研发药物中的17个。其他可能发挥作用的因素是这两个研究院拥有强大的对药物和疫苗的技术开发计划。NIH的研究项目还包括罕见病和被忽视的疾病和NIH在20世纪80年代后期建立的一个有效的技术转让项目。在这之前的时间，很少有NIH-IRP技术被NIH授予专利以及被作为NIH代表的美国商务部许可。在20世纪80年代和90年代初，相反的，许多高校还尚未建立技术转让项目。

在美国，作为最大的生物医学研究计划，对NIH-IRP作出重要的贡献寄予厚望。然而，我们的分析表明，作为衡量相对已收到的资金量来说，影响大得不成比例。这是不是说一些个体研究机构相对其研发预算可能没有更大的影响，但NIH的影响中最大的是相对来说都来自于校外的PSRIs。需要考虑一个因素，NIH-IRP相关的校外机构执行的基础水平与实用研究对发明数量和该产品的结果有影响。NSF对已向美国卫生和公众服务部(Health and Human Services，HHS)申请的和基础的研究基金比例进行评估，这是NIH最大的研究部分，在2007年～2009年校内和校外资金组成都很相似，也只有这3年的数据是可用的。这3年里，HHS内部研究计划基础研究基金的平均比例是54.2%。大学、学院和其他的美国非营利机构的平均基金比例几乎是相同的，都接近54.3%。发展中的研究所只占到约0.5%的资金，其余的部分都支持实用研究。要想平衡NIH-IRP和校外非营利机构在基础研究和实用研究的基金比例是不可能的，有太多的分歧，本研究说明NIH-IRP和校外非营利机构已经具有很大的影响力。

相反的，NIH-IRP对新药物和生物制剂付出不相称的贡献，这可能是资源和相关的结构造成的。NIH-IRP的力量在于科学家。在一个相对稳定的融资环境下，科学家有优质资源去探索，以及能快使用新方法来解决生物医学的挑战。也许这种结构能提供科学家有更大的能力从事尖端的研究、高风险高收益的研究。在这种环境下，当新的科研成果出现后，一个高质量的技术转化基础设施就已经到位，对新科研成果进行保护并转移到私人部门。PSRIs作为一个整体，通过企业家的活动，已越来越多地采用支持科研发展的成功实践。实践能带来长期的成功，持续研究以及把所学到的东西运用到实践。

还有一个重要的事情我们要记住，这种在PSRI研发许可下开发的药物和生物制剂的成功，并不包括其他由NIH资助开发的生物医学产品，只有NIH基金研究能改善公共卫生。特别是，NIH资助研究的结果促使进一步使用新的探索工具，通知新的疾病的预防和治疗策略，确定现有的更有效的治疗方法。

对NIH-IRP的分析，在特定条件下做进一步研究，肯定能对已形成的成功和技术转化得到更深入的改善。总的来说，主要是联邦资源的各种资金支持的NIH-IRP和校外项目，每一个都应保留去满足美国所面临的挑战，提供公民最佳保健，以及创建工作机会、促进美国经济的增长。

（作者：倪金杰、刘荣军）

参考文献：《Nature Biotechnology》2014; 32:52-58