血管生成是许多实体肿瘤生长的限速环节，这也是对肿瘤治疗干预的一个重要环节。虽然对血管生成进行药物调节已经在临床上获得不错的疗效，但诸如治疗相关的耐受性、药物抵抗和肿瘤的多样性等负面因素，使得对肿瘤相关的血管生成的机制更深入细致的理解变得迫切。

肿瘤血管生成是一个多因素多种不同细胞参与的复杂过程，涉及肿瘤间质内皮细胞、周细胞癌相关成纤维细胞（carcinoma-associated fibroblasts，CAFs）和骨髓来源细胞（bone marrow-derived cells，BMDCs）等。一系列免疫细胞能直接抑制血管生成，包括肥大细胞、肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages，TAMs）、表达Tie2的巨噬细胞（Tie2-expressing macrophages，TEMs）等。

内皮细胞通过表达不同的淋巴细胞粘附因子，可以募集炎症细胞至血管外组织。进而，免疫细胞可以产生趋化因子、细胞因子和蛋白酶等，通过旁分泌的形式影响血管内皮细胞功能和血管生成。一些研究表明，BMDCs可以转化为内皮细胞祖细胞。蛋白酶可以活化肿瘤内的生长因子和抑制负调节因子，在肿瘤微环境的血管生成中具有重要作用。有研究表明，由间质细胞表达的氨肽酶N（CD13）等氨肽酶，在血管生成和肿瘤进展中具有重要作用。

CD13是最早被发现的髓样细胞的表面标记物，是一种广泛表达的膜结合金属蛋白酶。CD13涉及多效功能，包括肽酶裂解、抗原呈递和最终涉及下游细胞粘附、增殖及运动性的生物现象的信号转导。 成纤维细胞、周细胞、表皮细胞、肿瘤起始细胞和干细胞等多种细胞均可表达CD13，美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心的Dondossola E等早期研究表明： CD13是促血管生成的功能性细胞标记物，可调节肿瘤血管的生成，可由肿瘤相关血管表达。而且，通过CD13缺陷小鼠研究发现，小鼠的促血管生成反应受损。此外，CD13缺陷小鼠经B16-F10黑色素瘤或Lewis肺癌移植后，均表现出呈剂量依赖性的肿瘤生长抑制，这很大程度上由促血管生成功能受损所介导。

上述研究表明，宿主间质细胞表达的CD13介导了促血管生成反应，但并不明确哪个细胞亚群参与了该过程。

近期，Dondossola E等发表于《美国科学院院刊》杂志的最新研究表明，CD11b+CD13+骨髓来源髓样细胞可以通过促进血管生成，进而促进癌症进展。

该研究比较了野生型CD13+来源骨髓和CD13-来源骨髓移植的肿瘤小鼠，发现CD13+骨髓来源细胞可以促进血管生成及肿瘤进展，而且进一步的研究表明，CD11b+CD13+髓样细胞是直接调节肿瘤血管生长的免疫细胞亚群。此外，这些细胞特异性定位于肿瘤微环境，并分泌促血管生成细胞因子。因此，CD11b+CD13+髓样细胞亚群能促进肿瘤生长和转移，是潜在的抗血管生长药物的靶向细胞。（赵永刚)

参考文献：《Proceedings of the National Academy of Sciences》2013;110:20717-20722