“上帝粒子”的传奇、碰撞及续写
2011年12月，位于瑞士的欧洲核子研究中心（CERN）公布了来自大型强子对撞机（LHC）的重要证据，希格斯粒子（上帝粒子）被发现。在此消息的振奋下，学者们感叹，在孟德尔的遗传规律发现、达尔文的进化论诞生及双链DNA结构建立之后，再没有堪称为生命科学“上帝粒子”的出现。国际著名科学杂志《自然》于2012年5月组织全球学者投票，设定了生命科学“上帝粒子”研究方向：寻找地球外的生命现象；地球上的非DNA生命；生命的起源；延缓衰老、健康长寿。
2012年12月22日，在物理学“上帝粒子”发现取得突破、生命科学“上帝粒子”研究方向确立的启示下，《康复•生命新知》杂志第三届医学高峰论坛邀请到了吴孟超、王振义、陈香美等院士和近二百名医学专家，共同寻找医学科学的“上帝粒子”。
与会专家达成共识：通过精准诊断、精准评估、精准分期、精准治疗、精准康复和精准预防，帮助病人恢复和实现健康，这就是医学科学的“上帝粒子”。
2013年10月8日，英国理论物理学家彼得•希格斯因成功预测“上帝粒子”，与比利时科学家弗朗索瓦•恩格勒共同分享了当年的诺贝尔物理学奖。
本次论坛在上届话题的基础上，进一步思考了医学科学的“上帝粒子”。
实现精准医学 助推人类健康
古希腊医学大师希波克拉底和传统中医都提出过“个性化治疗”的概念。然而，由于缺乏科学的理论体系和研究思维，个性化治疗大多依靠医生个人的经验，局限于调整剂量、频繁换药的手法，经历着尝试与错误的循环。这一切为偏方及伪科学的泛滥留下了空间。
20世纪末，循证医学诞生。循证医学要求临床医师应用目前可获取的最佳研究证据，结合个人的专业技能和长期临床经验，考虑患者的价值观和意愿，将三者结合，制定出具体的治疗方案。在此，证据的准确性、科学性及可靠性尤为重要。
然而，今天我们几乎所有的临床诊断，仍基于二千五百年前的思路，以症状及部位命名疾病。循证若依据不准确的证据，据此制定的治疗指南及方案也就失去了可靠性，这也就不难理解为什么目前最好的治疗手段，有效率也只能在50%上下徘徊。
医学研究和实践的飞速发展、人类对健康的苛刻要求，使得“精准医学”的概念应运而生。精准医疗的成功有赖于建立一个框架来调控、搜集和解释生物技术时代涌入的大量信息，利用人类基因组学、蛋白组学、信号传导组学、细胞生物学、微生物学，结合环境及临床数据，建立个体数据港，实施全球合作及数据共享，寻找疾病真正的驱动分子，从而在对疾病重新分类的基础上，对有相同病因、共同发病机制的病人亚群实现精准的诊断、评估、预测、治疗和预防，辅助病人恢复健康，实现病人价值的最大化。
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吴孟超院士致开幕词
尊敬的各位朋友：
2012年的今天，我们在上海，共同寻找了“医学科学的上帝粒子”。那时，物理学的“上帝粒子”刚刚被找到，揭秘了5%的宇宙现象。今年（2013）的10月，诺贝尔奖授予了“上帝粒子”的预言者。这似乎来的很快，在发现“上帝粒子”的一年内就获此殊荣，但要记住，这个预言产生在四十年前。科学的先见，是要经过时间的考验及验证的。
我们应该感到自豪，去年，我们的会议主题预见了今年的“诺贝尔奖”，足以证明我们的眼光；更让我们自豪的是，在会议上，我们这些学者，上下五千年、纵横全世界、横跨多学科，精炼出了医学科学的“上帝粒子”，他们就在身边，就在我们临床实践当中。这些医学科学的“上帝粒子”是：对疾病精准的诊断、精准的评估、精准的预后、精准的治疗、精准的预防，从而帮助病人实现健康。
我从医已有七十年了，品味这一话题，仍然感到很有启发。随着科学技术的进步，以及人们对健康水准要求的增高，我们从医者必须设定更高的目标，超越传统的经验医学，克服僵化的临床研究的局限性，实现一次科学理念及科学实践的革命。
听说，物理学家把下一个“上帝粒子”确立为“暗物质”及“暗能量”，那是占宇宙近95%的神秘物质。寻找新的“上帝粒子”，需要建更大的“碰撞机”，更需要全球科学家的合作。我不禁自问：在生命科学领域，恐怕也有超过95%的未知等待我们去探索，我们如何承担这一使命。
今天，在我的学生肖飞的倡议下，我们再次聚集在上海，继续“医学科学上帝粒子”的话题，通过多学科、多领域、基础与临床、老中青学者的智慧碰撞，定义及实现“精准医学”，探索科学的思路，探讨科学的精神，寻找合作的机会。
很可能，下一个科学大奖获得者，就出自在座的“医学科学上帝粒子”的预言者及实践者。
谢谢大家！
2013年12月21日
物理学“上帝粒子”的传奇
2012年7月4日，瑞士日内瓦，在这座以加尔文宗教改革和“日内瓦圣经”著称的城市，一场由欧洲核子中心举办的新闻发布会吸引了全世界物理学家的关注。会上，欧洲核子中心宣布：我们用大型强子对撞机发现了一个新粒子，它很有可能就是希格斯粒子。台下掌声雷动，希格斯粒子的发现者之一、爱丁堡大学退休教授彼得•希格斯早已老泪纵横。
希格斯玻色子，俗称“上帝粒子”，也被称为粒子物理学经典理论大厦的“最后一块基石”。只要证实了这种粒子的存在，就能解释物质如何拥有质量，宇宙大爆炸起源论也能自圆其说。
存在，还是不存在？找到了“标准模型”所缺失的最后一块神秘拼图，萦绕在科学家心头近半个世纪的悬疑终于揭晓了答案。
生命科学“上帝粒子”的渴望
当几千名物理学家为同行的重大发现而尽情欢呼时，生命科学领域的科学家们却多少有些落寞——1859年，达尔文提出进化论，“物竞天择、适者生存”的思想成为生命科学领域的通用理论；1865年，现代遗传学之父孟德尔通过豌豆实验发现了遗传定律，开启了现代生物学的发展；1953年，沃森和克里克共同发现了DNA双螺旋结构，人类由此破译了遗传密码，打开了生命之谜的大门。遗憾的是，在这三项举世瞩目的伟大成就后，再也没有可以堪称生命科学“上帝粒子”的出现。
然而，探索者内心的澎湃动力从未消散。2012年3月，早在“上帝粒子”初露端倪时，英国《自然》杂志便开始向全世界专家征集意见，设定了生命科学“上帝粒子”的研究方向：寻找地球外的生命现象；地球上的非DNA生命；生命的起源；延缓衰老、健康长寿。
医学科学“上帝粒子”的预言及续写
2012年12月22日，在物理学“上帝粒子”发现取得突破、生命科学“上帝粒子”研究方向确立的启示下，《康复•生命新知》杂志第三届医学高峰论坛邀请到了吴孟超、王振义、陈香美等院士和近二百名医学专家，共同寻找医学科学的“上帝粒子”。与会专家达成共识：通过精准诊断、精准评估、精准分期、精准治疗、精准康复和精准预防，帮助病人恢复和实现健康，这就是医学科学的“上帝粒子”。它就存在于我们身边，存在于医学临床实践中。
2013年10月8日，英国理论物理学家彼得•希格斯因成功预测“上帝粒子”，与比利时科学家弗朗索瓦•恩格勒共同分享了当年的诺贝尔物理学奖。
2013年12月21日，《康复•生命新知》杂志第四届医学高峰论坛再次邀请到了吴孟超、王振义、陈香美等院士和嘉宾，围绕“超越传统个性化治疗——从循证医学到精准医学”的主题，引领二百余位与会医学专家参与“头脑风暴”，再次思考医学科学的“上帝粒子”。论坛从“为什么要推动精准医学”、“什么是精准医学”、“如何实现基于循证的精准医学”三部分，展开了深入探讨。
2013年，二百余位医学专家聚首，再次思考医学科学的“上帝粒子”。论坛从“为什么要推动精准医学”、“什么是精准医学”、“如何实现基于循证的精准医学”三部分，展开了深入探讨。
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一、个性化治疗
1、个性化治疗的起源
从古至今，人类始终对疾病心怀恐惧，对长寿心存渴望。在寻找长寿之路的尝试中，祖先们炼金丹、寻仙草，带着不灭的期望，绘制出许多美妙的传说，却一次次失落。在征服疾病的努力中，祖先们尝试了放血、催吐、导泻、生疱等传统个性化治疗手段，来平衡体液、排解毒素，却付出了沉痛的代价。
1799年12月14日，“美利坚之父”华盛顿感觉身体不适，他找来医生给自己“个性化”放血。在放完四次血后，罹患上呼吸道感染的伟人却再也没能醒来。
19世纪，随着医药工业的兴起与发展，人类对疾病的认识不断深入，治疗手段日益丰富。20世纪，人类大规模接种疫苗，大范围使用抗生素，轰炸式地进行抗肿瘤化疗……然而，由于缺乏科学的理论体系，大量科学发现并未运用于临床，“个性化治疗”这一美好的初衷并没能带来令人满意的结果。
2、个性化治疗的局限性
个性化治疗是一个有着悠久历史的老概念，经过千年的演变，其现状如何呢？
在本届高峰论坛上，各位医学专家参与了关于个性化治疗现状的调查。调查结果显示，大多数专家（无论是凭借经验或凭借证据），都认为目前难以做到精准预测和诊断，治疗滞后。嘉宾们还被问及如何看待临床实践中实施个性化治疗的效果，调查结果虽然存在很大分歧——一部分专家在临床中实施个性化治疗，而另一部分专家则依据临床指导原则来诊治病人，但这两类专家都认为临床缓解率只能达到50%～80%。
另一方面，自从19世纪巴黎建立了首个医学院，开创了教学、医疗、研究为一体的医学模式，西方医学也经历了一系列的演化，例如解剖学、病理学的发展，将临床症状与病理相对应。然而，迄今为止，人们对疾病的认识仍然停留在初级阶段。现场的调查结果也验证了这一点（图3）。而人们对于疾病的分类仍沿用依据症状和部位的方式，将疾病粗浅地划分为早、中、晚或是轻、中、重，导致了模糊的诊断。
可见，传统的个性化治疗存在不少局限，无法满足临床诊断和治疗中的各项需求。
3、诊断失误与直觉、经验
目前在全球，临床诊断失误（误诊及漏诊）率高达15%。根据现场的调查结果，大部分医学专家认为这主要发生在疑难杂症，而且是因为诊断技术不理想。但事实上，研究发现，疑难杂症的诊断出错率反而较低，诊断失误往往是发生在常见及简单的疾病。究其原因，不是疾病知识的匮乏，而是由于医生思维方式出现了问题，经验和直觉替代了理性的分析和证据，导致认知偏差。
不可否认，医生的直觉在临床诊断中有着不容忽视的作用。上一届高峰论坛上的一项调查结果显示，多数医生在临床实践中都曾经体验过凭借直觉做出了正确的诊断及治疗。《英国医学杂志》的一篇文章也证实了医生直觉在临床中的作用。文章提到，在门诊就诊的三千多例儿童（患者）中，其中有18位儿童没有任何明显的症状却被收进了医院，医生在没有任何依据的情况下把这些儿童收到医院里观察，结果其中的16位果真出现了严重的感染。当被问到凭借怎样的依据把这些儿童收入院时，这位医生说是“直觉”。根据这项研究，医生的这种直觉在临床诊断中的特异性竟然高达97%，且这种直觉与医生的年资有关。
对此，张奉春教授表示 ：“医生的这种直觉并非没有一点依据。如果让一个不做医生的人来诊断疾病，他的直觉绝对是不对的。而我们医生的直觉却很可能是对的，因为这种直觉是建立在长期医疗工作经验的基础上的。”
王健民教授也表示：“临床医生在最初接触病人的时候会给病人进行盲诊，而这个盲诊其实就是医生的直觉。这种直觉是基于医生对专业疾病的掌握、长期做医生的经验。
虽然医生的直觉在一定程度上能够弥补分析思维和证据不足，但正如上文提到的，直觉有其固有的认知偏差，为了避免15%的误诊率，医生必须时刻客观地观察、理性地分析，并借助于临床证据，即循证医学。
陈香美院士在会议中提到：“临床离不开个性化治疗。不论是古往今来，即使将来基因组学和蛋白组学等得到飞速发展和广泛应用，个性化治疗永远是存在的。”但她也指出，这种个性化治疗是需要在循证医学证据的基础上结合患者的情况才能进行的。
贺佳教授则认为，个性化治疗需要建立在循证医学的基础上。首先要有证据，像以前的中医看病完全凭借经验，那不是循证。她说道：“在个性化治疗的基础上，汇总、归纳、提炼，得到循证的证据，然后再根据这些证据、biomarker去实现精准和对症治疗。”可以说，个性化治疗离不开循证医学的支持。
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二、循证医学
1、循证医学的起源
循证医学起源于20世纪80年代。1992年，循证医学的创始人David Sackett教授首次提出了这一概念。循证医学其实是一门方法学，是临床实践的新思维模式。它将最好的基础及临床证据与医生的经验、病人的价值相结合，共同应用于临床实践中，为患者制定、实施最佳的治疗方案。
2、循证医学的局限性
循证医学强调将最佳的证据作为诊断的主要依据，因此，研究证据的正确性变得尤为重要。目前，临床研究证据按质量和可靠程度被分为数个等级：依次以荟萃分析、随机对照研究（RCT）、队列研究、病例对照研究、个案报道、动物研究及体外实验降序排列。可见，循证医学将RCT尊为金标准模式。
然而，随着时间的推移，人们逐渐发现，循证医学所推崇的最佳研究证据存在不少的弊端和局限性。首先，很多疾病的诊断就存在问题，导致研究所入组的患者所患疾病的本质不一致，这势必会得到让人质疑的研究结果。
例如，《柳叶刀》杂志上的一项研究显示，中国大陆、上海和台湾CKD发病率和患病率之间存在着巨大的差异。相同的种族，只是所处地域不同，为什么会出现这样大的CKD发病率的差异？
再例如，2010年，美国和欧洲抗风湿病联盟都公布了“新的类风湿关节炎诊断标准”，经过研究，这一诊断标准的假阳性率达到15%以上，有很多患者最终自愈了，还有的患者转化为其他的疾病，例如干燥综合征。可见，这一诊断标准并不精确。那么，以这样的诊断标准为依据进行临床试验会导致怎样的后果呢？
其实，之所以会出现这种诊断上的错误，主要是因为人们单纯地把CKD或类风湿关节炎看成了一种疾病。然而，CKD只是一个肾功能状态，不是一个疾病的诊断。类风湿关节炎则与许多自身免疫性疾病共享很多致病基因以及信号传导通路。因此，人们唯有进一步深入，根据疾病的病因、病理进行细分，找到关键的疾病驱动因素（driver），才能实现对疾病精准的诊断，从而指导预防及治疗。
张奉春教授就认为，最佳的方法是寻找到生物标记物。例如对于狼疮的诊断，在18世纪的时候只能凭着长出红斑才能确诊，直至后来明确了其自身抗体才能清楚地诊断这个疾病。 若能寻找到更具特异性的生物标记物，疾病的诊断也能更为精准。
值得庆幸的是，现场调查显示，大多数医生已经认识到了这个问题，认为RCT研究的诊断有误是使其脱离临床的原因之一。
除了诊断有误，还有多项因素导致RCT研究变得脱离真实世界：患者入组标准苛刻、研究时间极其有限、研究方案过分僵硬等。基于这类RCT研究而制定的疾病指导原则也变得不准确。许多RCT研究往往将年龄小于18岁、大于65岁的人群排除在外。但事实上，根据一篇发表于《Science》的人口统计学报道，这两个年龄段的人群占了中国人口相当大的比例，按照上述入组标准，约30%～40%的中国人口被忽略了。如果研究的样本人群不具代表性，那么如何使得相应的指南产生临床指导意义？
对于这个问题，张奉春教授表示：“做药物实验，常常是大于18岁，小于65岁，其实这主要是基于药物的安全性，因为小孩或者是老年人会出现不良反应，会给这个试验造成很大麻烦。实际上，我们更注重很多药物上市后的情况，包括它的疗效和不良反应。有些在II、III期疗效很好的药物，上市后到了IV期就撤市了，就是因为它出现了很多意想不到的不良反应。但对于人类试验只能是这样，我们不可能一上来就把所有的人群都包括进去。”“可是，往往这个人群做完了，上市后大于65岁的照样用，要不然大于65岁的人无药可用。”
王健民教授也提出：“我觉得任何一个临床试验都要有一个入、排标准。除了年龄以外，还有很多的入、排标准，所以说，我们在做临床试验中实际上选择的是心目当中比较理想化的病人，而并不是真实世界的。比如，我们做了一个临床试验，筛选了二三十个病人，可真正符合入组的只有3个，在这么多病人当中就那么几个病人去参加临床试验。但是他还是给了我们比较重要的信息，就是在同等比较的条件下，这个治疗和对照治疗对他究竟是好还是不好。但是在真实世界当中，我们就要去解读这样的临床试验，看它的入、排标准，然后看具体的病人有什么具体的问题，是不是适合使用这样的药物。这个其实也是个体化治疗以及精准治疗的一个部分。”
对于RCT研究的局限性，Dr. Williams教授也提出了自己的观点。他表示：“RCT研究本身的设计就会有些限制，我们不可能包括所有的病人，如果这样做的话，我们就需要上千的病人来解答问题，这是设计方案，没有办法。”他还补充：“对于一个药物的RCT研究，只能选择一定年龄段的、理想状况的病人，然后证明它比对照药有效，但是要证明这个药物对所有大众都有效，那么还要看上市后的研究。”
另一方面，许多医生对治疗指南在临床应用的体会是：很科学准确，不适合中国人，但有参考价值。这主要是因为国人喜欢照搬国外的治疗指南应用于临床，但事实上，许多药物的疗效并不适用于亚洲人群。例如，香港的陈德茂教授在21对受试者中比较霉酚酸酯（MMF）和环磷酰胺（CTX）对狼疮肾炎的疗效，结果发现两者并没有显著性差异，文章发表在《新英格兰杂志》时引起了不小的轰动。然而，另一项Aspreva研究却显示，在亚洲人群中，MMF的疗效不如CTX，并导致多名患者死亡，7/9发生在中国。然而，美国风湿病学会（ACR）及美国肾脏病学会（ASN）将MMF与治疗狼疮肾炎的一线用药CTX放在了相同的地位。显然，照搬这一指南会对中国病人造成伤害。
此外，每年有大量的疾病指南被更新和制定。据《BMJ》上的一篇文献报道，许多指南所依据的证据等级其实非常低，例如疲劳综合征，其25条指导原则中有11条是基于最低等级研究证据来制定的。而据《Science》杂志的报道，全球发表的科研文献的撤回率也大大上升。不可靠的研究证据，大大缩短了指导原则的“寿命”。
最后，许多循证研究证据仅依据统计学分析结果进行判断，其临床指导意义有限。这正如会议现场的一个调查问题：当一项RCT研究的结果提示药物的有效率可达60%，医生给病人应用此药物时，病人询问：“医生，这个药会对我有效吗？”医生会如何回答？大多数医生表示“应该有效，因为这是新药”。其实60%是一个非常笼统的统计学概率，对于每一个患者个人而言，该药物只能是有效100%或无效0的概率，在应用前谁都无法给出准确回答。这正如贺佳教授所说的：“精准、精确、概率首要是考虑如何界定概念，比如某个疾病治疗的有效率可能是60%，但具体到每个人身上，要么好要么坏，就是100%或0。”所以一项研究的统计学结果究竟有多少参考价值值得商榷。
统计学分析方法也可能存在问题。贺佳教授就在《柳叶刀》杂志上发表过一篇文献，在我国学者发表的文章中，有88%的文章使用了错误的统计学方法和试验方法。
陈香美院士也针对研究中的统计分析发表了自己的看法，她说道：“中国的统计学误差高达80%。那么其实国外的误差也不少，所以在这种前提下我们首先应该提高循证医学的临床方案设计的能力和水平。应该在设计的同时，请统计学的专家提出参考性的意见。当然，统计学专家他们提出来的是一份统计学报告，并不一定完全适合于临床。p值小于0.05就一定有意义吗？确实很多证据都说明了这个问题。所以不管是在哪一种大的杂志发表，我们只能是对研究的入选标准和研究整个用的这些药物的过程做一个在临床中相同疾病的一个指导意见。”
总而言之，对于每一项研究，我们都需要考虑疾病的诊断是否正确、评估是否准确、人群是否有代表性、时间是否足够、把握度是否够。
除了循证研究证据存在问题，循证医学体系中对研究证据等级的划分和重视程度也存在问题，其实有时候低等级的研究结果更具有参考价值。大多数RCT研究是对两种药物的药效进行比较，资源消耗极大，周期也较长，通常沦为药物注册的研究工具。在努力避免试验偏差的同时也可能使得试验方法脱离临床，而且这种固有模式也大大限制了医生的主观能动性。RCT研究的局限性得到了多位嘉宾的认同，例如，贺佳教授就提到：“现在我们做RCT这样的研究是‘理想世界’的研究，实际我们又都要经历‘真实世界’的研究。‘理想世界’的研究控制很严格，要拿出绝对的证据，是疗效或效力（efficacy）研究；但在‘真实世界’，具体到每个人来说，混杂了很多因素后，是效果研究（effectiveness）。所以医学的发生、发展是矛盾的逻辑体，绝对没有100%。”
沈峰教授也对于为什么RCT研究无法很好地应用于临床提出了个人看法：“并不是所有循证医学证据，都可以直接为临床服务。我打个比方，肝癌有两种微创治疗。一种叫射频，一种叫微波。其实它们的原理是一样的，都是烧——热消融。但是现在就有很多做RCT研究，其实，比较这两种方法对临床没有什么特别大的指导意义。因为它们的原理都是一样的。谁家有微波的机器就做微波，有射频机器的就做射频，所以没什么意义。”
相反，一些观察性研究，例如个案报道、队列研究等，有时可能更能反映临床现状，作出重大贡献。例如，基础研究快速转化为临床实践，从而造福人类的最典型、最鼓舞人心的例子之一就是胰岛素的发现。1921年，Frederick Banting和Charles Best从健康狗的胰岛细胞中提取到了能逆转患有糖尿病狗血糖水平的物质——胰岛素。随后，胰岛素迅速被大量生产，用于临床治疗，并于1923年获得诺贝尔奖。
而首例AIDS患者被“治愈”的个案报道在2011年震惊了全球医学界。这位“不幸”又“幸运”的患者就是被称为“柏林患者”的Timothy Brown（图16）。他是一位罹患AIDS合并白血病的患者，于2007年在德国柏林接受一位携带CCR-5基因变异捐赠者的骨髓移植。他因而也获得了变异的CCR-5基因，这种突变导致HIV病毒无法进入淋巴细胞，从而“饿死”在体内。Timothy Brown停药5年，其体内仍检测不到HIV病毒，因而于2011年被确认为“治愈”。虽然这只是个案，但大大鼓舞了正致力于为全球千万AIDS患者寻找治愈方案的医学界专家们，将治愈AIDS的梦想从不可能变成了可能。他们迅速开展了敲除CCR-5基因等相关的临床试验，此外，类似的治疗方案也被应用于其他的AIDS患者，目前也取得了一些成就。
再例如，美国于1999年至2001年开展了一项名为nested的大样本量病例对照研究。研究入组8143例患有严重心血管疾病的患者。结果发现，相比于萘普生（naproxen），罗非昔布（refecoxib）会增加心血管风险。该病例对照研究提示，罗非昔布会增加心肌梗死的风险，但因回顾性研究的“等级低”，FDA及学者们未予以重视，导致了日后世界上最大的药害事件危机，公众对FDA的信任扫地，生产企业受重创，药物撤市。
此外，有几项著名的队列研究，对世界医学的发展贡献了大量重要的数据。其中一项是英国新生儿队列研究（NSHD birth cohort），始于1946年，对5000余位开展新生儿跟踪调查。迄今为止，该项研究已有67年的历史，经历了三代研究者。另一项美国的弗莱明翰心血管队列研究（Frammingham Heart Study），始于1948年，对弗莱明翰镇的5000多位居民开展全面的健康调查和追踪。如今，最初受试者的第三代后人也已经入组。这两项研究所产生的研究数据影响了政府的医疗卫生政策，改变了人们的医学健康理念，也是当今文章产量最多的研究，均被公认为对人类贡献最大的壮举。
另有一个例子则体现出了出过分追求RCT研究，轻视病例对照研究结果，最终延误治疗的教训。数年前，多项观察性研究指出，男性实施包皮切除，可以预防HIV感染。然而，由于缺乏高等级的研究数据的支持，这项预防措施一直无法在非洲得到推广。直至2007年所开展的两项RCT研究证实了包皮切除术对HIV的预防功效，该项措施才得以实施和推行。但这几年的滞后已经造成了许多本可以预防的HIV感染事例。
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3、医学循证
鉴于循证医学有上述种种弊端，这一概念也正在被不断完善和修正。贺佳教授在会议中提到：“循证医学”即evidence-based medicine，但现在又有新的理念即“循医求证”即medicine-based evidence，事物在不断变化，人的思考不断跟进，这些理念也会逐步更新。
医学循证的概念应运而生，它不再拘泥于教条的RCT研究，突破研究证据的等级观念，更加贴近临床实际。医学循证是指基于医学实践的循证，以解决临床需求为出发点、以医生为主题、以患者为中心，选择合适的研究模式，寻找能解决临床问题的答案和方案。
会议嘉宾Dr. Williams就有着通过医学循证为临床实践做贡献的经验。他在利用来氟米特治疗肾移植患者的临床工作中发现，来氟米特具有抗病毒的功效。基于此临床发现，他开展了临床试验，结果证实了来氟米特抗BK多瘤病毒的功效，造福了这类移植后病毒感染的患者。
4、结合与完善
一位优秀的医生应该是科学家、艺术家和哲学家的三位一体。传统的个性化治疗依赖的是直觉和经验，直觉往往是一种悟性或天性，经验则是后天积累的，但它们有着固有的15%的差错率；而逻辑推理和辩证的思考是后天“炼”出来的，能在一定程度上弥补这种固有的缺陷，这两者分别代表着艺术和哲学。另一方面，循证医学凭借的是科学的证据，包括临床研究和基础研究的证据，但这些由于模糊的诊断、评估和治疗，存在一定的偏差。20世纪最大的医学进步是从基于个人经验的诊治疾病过渡到循证思维。但如同照菜谱炒菜，机械地按指导原则治病的弊端也越来越得到显现。我们唯有将科学、艺术和哲学这三者结合，完美地互相补充，才能实现在临床实践中作出最佳的判断。
诚如陈香美院士所说：“循证医学只是在非常严格入选标准下得出的结果，只能是一个指导性的意见，并不等于将来的精准医学，也不等于医生聪明才智和经验相结合的个性化治疗。”因此，一个优秀的医生一定集艺术家、哲学家及科学家的品质于一身。
会议现场有一个调查问题引起了专家们的深思：当一个药物在抗肿瘤试验中p值达到<0.05，病人的存活时间从12个月延长到13.5个月，费用预计超过对照药物2倍，达20万美元/年，作为医生的您会如何决策？从调查结果可以看到，大多数医生选择：“尽管统计学显示显著性差异，临床价值不大，我不会应用”。其实这个问题不能单纯依据统计学意义来判断，而是需要综合考虑多方面因素，例如疗效、患者价值等，根据实际的情况来判断。例如，有两种新药，一种名为ZALTRAP，用于治疗结肠直肠癌，能将患者的存活时间从12个月延长至13.5个月，但需花费20万美元/年；另一种药名为KALYDECO，用于治疗囊胞性纤维症（CF），能很大程度地改善患者的呼吸并减少感染，但其花费是30万美元/年。两种药物价格都不菲，但ZALTRAP受到了医学界的抵制，相反，KALYDECO却受到了欢迎。这是由于KALYDECO能够针对CF一个亚群病人的发病机理（CFTR基因G551D亚群变异，这只是1900种CF患者所携带变异中的一种），较精准地进行靶向治疗，从而使得全球约7万例CF患者中的约3000例这一亚群的病人100%获益。
三、精准医学理念
统计结果说明，我们对疾病的认识还不够充分、对于疾病的诊断依然存在不足，以致当我们治愈所谓的“不治之症”时，大多医生表示感到意外。结合前文所述，我们可以看到，传统个性化医学具有误诊率高等局限性，而循证医学似乎也远未达到我们的要求。同时，21世纪以来，现代医学科技的快速发展，使人们对疾病的认识跨过器官形态，深入到细胞、分子和基因水平。如何填补科学发现和临床研究之间的巨大鸿沟，实现更精准的诊断和治疗？医学界开始改变思考方式。
1989年，Dr. Williams带领包括肖飞博士在内的团队，进行了世界上最大的手术——肝脏、胰脏、小肠全移植。
大会上，Dr. Williams大致介绍了这个手术的情况：“把肝脏和小肠一起移植这个手术，最早是在儿童身上开展的。这些患病儿童或者先天性没有小肠，或者是小肠坏死以后实施了这个联合移植手术。当初，我们最早从动物试验身上做肝脏移植成功之后，发现其他器官移植的存活率也提高了。于是，我们的团队就将动物研究应用到小孩身上，发现把肝脏和小肠一块移植，存活率也比较好。虽然一开始这个想法是非常大胆的，但我们还是成功地继续做了下去。”
然而，如此高难度的手术都成功了，却依然没有克服终末期器官衰竭。所以我们可以发现，仅仅在外科上面的成功并不能让我们满足。作为外科医生，怎么和内科医生、基础研究者一起实现病人的完全治愈呢？疾病的背后是不是隐藏着某些共同的致病驱动分子呢？
以类风湿关节炎为例，病人虽然临床表现相似，但预后、病程及对治疗的反应却并不相同，传统概念上的类风湿关节炎不是一种孤立的疾病，它与过敏性结肠炎、系统性红斑狼疮、银屑病共享许多同样的DNA变异。所有人“穿一套衣服”的治疗方式，仅能使一半人受益。所以，我们需要一个对类风湿关节炎更为精准的理解和分类。但是这个过程很可能是漫长而布满荆棘的。
会中，张奉春教授表示：“我觉得精准医学是一个理想化的概念，我们每一步都在向这个方向努力，但还远没达到精准，特别是对风湿科病人，他们往往是全身的、各种各样的表现。如果每个医生都要找到可靠的、非常好的证据才开始治疗，那么这对于病人来说是不可能的。”
再以肺癌为例，21世纪之前，医生根据组织病理，将非小细胞肺癌分为鳞状细胞癌、腺癌及大细胞癌，但这些分类对临床进程判断、治疗手段选择、疗效评估及预后等意义不大。如果病人不幸罹患非小细胞肺癌，医生只能选择有效率在10%左右的治疗方案，病人还需承受严重的不良反应，预后极其不佳。如今，同样的组织病理，不仅提示传统的组织分型为非小细胞肺癌，更可通过基因组学、蛋白质组学、代谢组学、信号组学、临床标记物等研究，找到具有共性的疾病驱动分子（molecular driver），为病人做出更精确的诊断。医生们还能结合临床，制订特异性的精确启动方案，并精确地调整治疗方案，病人有把握达到临床缓解，并避免药物的不良反应。
对此，王健民教授极为支持：“对于每一个病人，我们要努力做到诊断是精准的，治疗是精准的，预后判断也是精准的。我认为，有些疾病是可以做到精准的，而有些疾病虽然目前还做不到精准，但是我们正在努力往精准的目标前进。”
一篇发表在《Nature》上的文章指出，所有的癌症都是由于基因突变引起的。就肝癌、乳腺癌来看，其基因变异非常复杂。而据目前的数据显示，超过半数的恶性黑色素瘤患者都有BRAF基因突变。目前针对BRAF基因这一“疾病驱动分子”的靶向药物的确取得了一定疗效。2002年，相关研究发现，BRAF基因的产物B-raf蛋白直接参与了体内与细胞生长有关的信号通路。那么我们不禁要问，传统的以症状、部位来分类疾病的标准是否正确呢？我们是否需要在对疾病分类时纳入基因、共同发病机制、治疗、诊断等因素呢？癌症的重新分类给我们带来什么启示？癌症的精准诊疗如何超越了传统的个性化治疗？精准医学可能会给临床医学带来怎样的革命？
也正因为如此，和“循环系统之父”William Harvey当年勇敢地对自己的亲人实施解剖、发现了循环系统一样，我们必须有勇气超越“尸体解剖”，迈向“基因解剖”。而这从成本上面来说是完全可以实现的。2004年对单个个体进行全基因组测序的花费是2880万美元。然而随着技术的进步，到了2013年的今天，同样的测序仅仅需要3500美元，整整降低了99.8%。而且，有相关专家预言，到2014年，相应的费用有望跌破1000美元。
综上所述，我们可以用爱因斯坦的一句名言来概括——Significant problems we face can not be solved at the same level of thinking we were at when we created them，其大意为：我们总是在发生问题的层面上寻找解决问题的方法，这是无济于事的（图22）。言下之意，我们总是在解决表面问题，却未深入其本质，若要解决所面临的难题，我们或许应该做到“超前”，即Ahead of Time。如果应用到我们今天的议题上来的话，也就是说，我们过去对于疾病的认识、诊断往往停留在其表面的症状、部位，而未将眼光放在其背后真正的罪魁祸首。目前，美国的“精准医学”就是要求我们找到医学的“上帝粒子”，疾病的本质，疾病背后真正的Molecular Driver。
科学的革命往往包括两个方面，一个是科学技术的革命，一个是科学理念的革命。我们的科学技术在不断发展和进步，而从上文可见，我们的确需要一个更为准确、更为科学的新理念。
2013年高峰论坛中，陈香美院士表示：“在过去的临床中，很多专家都提出来精准外科、精准肝胆、精准这个、精准那个、精准的学科很多。实际上，精准医学是一个理念。”
2011年，美国科学院、美国工程院、美国国立卫生研究院及美国科学委员会共同发表文章，提出“迈向精准医学”的倡议。在对疾病重新分类的基础上，对具有相同病因、共同发病机制的病人亚群实现精准的诊断、评估、预测、治疗和预防，辅助病人恢复健康，实现病人价值的最大化。这是美国给出的精准医学的定义，实际上已经向医学界提出更高的要求。精准医学是有效控制疾病、避免药物不良反应的保障。如Thomas S. Kuhn的著作《The Structure of Scientific Revolutions》里面所叙述的一样，“正所谓，旧的不去新的不来，我们通常都是为了接受一个新的典范而去推翻一个旧的典范，而当我们作出这样的决定时，我们不仅仅将新旧典范进行比较，而且还将新典范与自然的本质进行比较；如果我们推翻了旧典范，却没有接受一个新的典范，那么我们是在推翻科学本身”图24）。同样，精准医学的实现有赖于基础与临床的结合、否定传统的胸怀和创新的勇气；如果我们还没有做好接受“精准医学”的准备，却鲁莽地抛弃过去的“循证医学”，那么与“否定科学本身”又有何两样？所以，我们必须讨论究竟如何实现精准医学。
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四、如何实践精准医学？
在被问及“您认为理想的个性化医学对疾病的诊断、评估及治疗方案调整应该以什么为依据？”时，现场绝大多数专家都认为应根据“临床症状、体征、影像学、实验室生化、病理、家族史、DNA数据、信号传导参数”。而这一结果与精准医学的定义不谋而合——应用基因、分子或环境的大量数据，以便在分子水平上更好地理解导致疾病的原因，准确地进行诊断，并针对特定亚型发展靶向治疗。不得不称赞现场专家们的卓越眼光。
事实上，早在20世纪80年代，王振义院士所开创的用全反式维甲酸（all-trans retinoic acid，ATRA）治疗急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia，APL）就是一种精准医学的实践。当时，这是一种相当凶险的急性白血病，罹患此病者往往会在短短几周内迅速死亡。而自从ATRA引入到APL的治疗后，完全缓解率提高到了90%～95%，5年无病生存率提高到了74%，实现了极大的跨越，这种疾病也从一种高度致死性疾病变为了一种治愈率极高的疾病，“老虎”被驯化成了“小猫”。为什么ATRA对APL如此有效？这还得从APL的发病机理说起。APL的发病原因是由于15和17号染色体上的部分基因发生了易位，由此导致了一种PML-RARα融合蛋白的出现（图26）。后来的研究证明，ATRA能够调变和降解在APL发病中起关键作用的PML-RARα融合蛋白，其本质就是针对分化阻遏分子的“靶向治疗”。王振义院士称之为“一把钥匙开一把锁”。从这个例子我们不难看出精准医学对疾病有多大的杀伤力。
2011年，美国科学院、美国工程院、美国国立卫生研究院（NIH）及美国科学委员会共同署名发文，明确提出了“迈向精准医学”的倡议。为了促使精准医学的实施，美国科学院设计了一个路线图，指出要为基础研究发现和医学发现建立起一个共同的生物学信息数据库或者说是网络——通过搜集每例病人的基因组学、表观基因学、蛋白组学、信号传导学、临床症状体征及临床实验室检测数据，建立个体信息港（Information Common），寻找疾病的分子基础及驱动因素（driver），重新将疾病分类，并实施全球合作，在大数据的框架下，建立疾病知识共享平台（Knowledge Network of Diseases），实现精准的疾病分类及诊断，在此基础上，对有相同病因、共同发病机制的病人亚群实现精准的评估、治疗及预防。打破两千多年来以症状和部位来命名疾病的方式。
肖飞博士称：“这就是精准医学的精髓——临床与基础结合，建立病人大数据，找到分子driver，实现疾病重新分类、重新命名。根据共同driver，将病人分成亚群，实施精准治疗。这一理念超越了针对个体定制不同方案的传统。”
要采集病人数据，必不可少的一环就是标本的留取。当问及参会专家“您是否了解生物样本提取及保留的科学方法”时，绝大多数专家都对留取标本表现出了极大兴趣。
王院士称，他所在的瑞金医院血液科早在约二十年前就开始留标本。当时，他的两个学生——陈竺、陈赛娟刚留学归来，知道标本的重要性，所以从那时起所有的标本都被保留了下来。但可惜的是，当时标本库的容量不够，且病人所取的标本量不够，导致没有形成较大规模。王院士惋惜道：“这是阻碍我们前进的重要因素之一。”
北京协和医院的曾小峰教授表示，在生物标本上“我们吃了很多的亏”。协和医院从20世纪80年代末就开始在留生物标本，但是，由于储存过程、管理过程的落后，出现了很多问题：有的标本找不到了，还有很多标本冷冻以后，标签全掉了，导致过去的资料无法再被“读取”。曾教授认为：“如果一个生物标本库能和临床资料库相结合，一定是转化医学最佳的应用题材。生物标本不是随意想留就留，而是要走规范的流程。我们现在已经建立了一套收标本的管理程序，以及标准化的收标本的方法。我们还有一个非常现代的管理软件来进行管理。”同时身兼国家风湿病诊疗数据中心专家委员会主任委员的曾教授还说：“实际上生物标本库、数据库是大势所趋。但是，这里面有一个很大的问题，就是我们每一个人都有自己的局限性——临床大夫，只懂临床。所以说，无论精准医学还是转化医学，都需要多学科的合作，要从过去的单兵作战，改变成兵团式的作战，这是我们中国最好的优势，这样才能整合病人的资源和科学界的资源，这样我们才能做出具有中国意义的事。”
肖飞博士强调，做这一工作要有耐心。他说：“世界上对医学贡献最大的几个数据，一个是开展了六十多年的美国弗莱明翰心血管队列研究(Framingham Heart Study)——发现了心血管的风险。还有英国的新生儿队列研究(National Survey of Health and Development birth cohort)也进行了超过六十年。现在，美国开始了10万儿童研究，英国开始了30万人群研究。这些都是对大量人群开展的长期观察。所以，建立病人大数据还需要长期的努力。”
上海医药临床研究中心、生物样本库工程技术研究中心的甘荣兴主任补充道：“样本库其实不单单需要来自于病人的样本，还需要一些来自正常人群的样本。还要有一个比较标准化的收集过程、规范化的信息采集过程，同时也要符合伦理学，并需进行质量控制。再通过科学研究工作，把这些数据整体地回归积淀，然后推动整个医学的发展。”他同时谦虚地表示：“在样本库的建设中，上海医药临床研究中心承担的角色，就是绿叶的角色。医院的医生、研究者是红花。我们希望跟医生一起，按照疾病来规范地搜集样本相关的数据。我们还会努力提供好的支持——数据的管理系统、质量体系的建设、共享机制的建设。但是我们永远是老小，永远不在前面，这个机制很容易营造一个共赢共享的局面。”
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五、实现精准医学所需的精神
20世纪四五十年代，Barbara McClintock发现了基因换位，然而她的研究在当时曾饱受质疑。20世纪六七十年代，其他科学家确认了基因换位的机制，Barbara McClintock的研究得到了人们的认可，并于1983年被授予诺贝尔生理学或医学奖。
Rosalyn Yalow开发的胰岛素放射免疫分析法也曾被知名杂志《Science》和《Journal of Clinical Investigation》拒绝，而正是由于这一发现，她于1977年荣获诺贝尔奖。
爱因斯坦的相对论曾十余次被提名诺贝尔奖均被否决。这一理论太领先于时代（ahead of time），以至能理解的人凤毛麟角。但最终这一理论仍让爱因斯坦获得了1921年的诺贝尔奖。
类似的例子不胜枚举。王振义院士对于这个话题也有切身体会。当他为他所发现的ATRA对APL极为有效兴奋不已而向卫生部申奖的时候，只被授予了三等奖，也就相当于一个“安慰奖”，他说：“参与评奖的是我们国内的一流教授。当时我们被评为三等奖后，很失望，因为我们的研究工作不能被公认，尤其是不能被我们国内一级教授所公认。但是，病人能够治好、解除了病人的痛苦，我们还是觉得非常高兴。”当他第一次把ATRA治疗APL的文章投到《Blood》时，也受到了质疑，很多同行评议专家都觉得他文中所述是不可能的。直到1994年，他被授予了国际肿瘤学界的最高奖——凯特林奖，此后，各种国际国内的奖项才纷至沓来。
与王院士被授予三等奖时的感受相似，现场专家中也有很多在申请基金或科技奖时，觉得“价值被低估”了。
几乎所有的科学发现都离不开科研基金的支持，然而有的时候，基金来的太迟。由此，有些人的命运从此改变。1992年，Douglas Prasher测出了绿色荧光蛋白（GFP）的基因，而后他离开了科学界。原因是他申请美国国家科学基金时，评审者说没有蛋白质发光的先例，就算他找到了这种蛋白，也没什么价值。一气之下，他离开学术界去了麻省空军国民卫队基地，到农业部动植物服务部工作。后来，他又在丰田汽车的4S店里负责陪客户试车。而钱永健等三人因为对GFP的研究于2008年获得了诺贝尔化学奖。
加拿大医学家、教育家，现代住院医师制度和床边教学制度的建立者William Osler(威廉•奥斯勒)曾说过：“If you listen carefully to the patient they will tell you the diagnosis”（如果你认真倾听病人，诊断自然就出来了）。而王院士的行动印证了这句话。在上面的那个因全血细胞减少而入住血液病房的结核病例中，王院士通过细致的逻辑推理，辅以查阅相关文献，抽丝剥茧找到了病人全血细胞减少的真正驱动因素（driver）——结核，针对此进行治疗取得了良好疗效。这个过程展现了一个真正优秀的医生应该是怎样的：他应该是个艺术家——有自己的直觉和经验；他还是一个哲学家——会推理、会运用临床思维；他还应该是一个科学家——能找到科学依据。
借助团队的力量
在会议现场，曾小峰教授说起了自己曾经遇到的困难：“我们现在临床应用的转化是很不够的，好多的发现我们不能及时地转化为临床应用。实际上1999、2000年左右的时候，我在做CCP抗体，当时我们是和国际上同步在做的。后来我们很快就做出来了，但是却无法将之转化为临床应用。要转化非常非常困难，需要去审批检查，四五年才能拿到物价局的批准。而据我所知，欧洲发明CCP试剂盒的那个人，现在世界上每卖一个试剂盒，他都有100块钱的专利费。实际上我们那个时候也想去申请专利，但是发现实在太复杂，只好放弃了。作为临床大夫，我觉得没有时间去搞这些事情。”
确实如此，很多医生可能都有过这种无奈。一个人的力量毕竟有限，要解决这一问题，需要基础、临床、学院、工业、企业，乃至政府间建立紧密合作关系。
甘荣兴主任说：“我觉得特别重要的是怎么营造一个合作、开放、共享、共赢的环境。我也考虑过建立一个技术转移转化的团队。因为专利不是那么简单就能申请的，所以就需要有一批人，他们能帮助科学家，来对科学家的一些发现、发明进行科学上的评估、市场的评估、专利可行性的评估。”
当64岁的美国女游泳选手Diana Nyad在船只和35人组成的团队陪同下从古巴游了五十多个小时到达美国佛罗里达海岸时，她感慨地向欢呼、迎接她的人们说了3句话：“永远永远不要放弃”，“你永远不会太老来实现你的梦想”，“看似这是一个人的运动，其实这是一个团队的合作”。团队的力量帮助她实现了自己的梦想。