血管生成在正常情况下处于稳定的受限状态，但是在肿瘤发生等许多病理条件下，该过程被激活。在肿瘤生长过程中，通常认为血管生成可以成为一个限制因素。在许多恶性肿瘤的治疗中，以血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）受体信号通路为靶向的血管生成抑制剂，是治疗的主要药物之一。

    然而，和其它抗肿瘤疗法一样，固有的或获得性耐药性的产生，可能在应用血管生成抑制剂的患者身上出现，从而导致肿瘤的快速进展。为了更好地应用血管生成抑制剂药物治疗恶性肿瘤患者，探索应用抗VEGF抗体导致耐药性产生的机制是非常必要的。

    恶性肿瘤生长于复杂的微环境，其中包括免疫细胞、成纤维细胞、血液和淋巴管网络和胞外基质等。在肿瘤进展中，微环境的作用以及微环境对治疗的反应，近年来逐渐被人们所认识。虽然有充足的证据表明，肿瘤微环境影响了耐药性的产生，相关的机制却并不完全清楚。

    美国Genentech公司的Chung AS等研究发现，在固有免疫应答和适应性免疫应答之间的一个旁分泌网络，与淋巴瘤、肺癌和结肠癌等肿瘤对血管生成抑制剂的耐药性有关。肿瘤浸润的Th17细胞和IL-17，通过NF–κB和胞外相关激酶（extracellular-related kinase，ERK）信号通路，诱导巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF）的表达，导致未成熟的髓系细胞迁移并募集到肿瘤微环境。临床肿瘤标本中，也观察到Th17的细胞和Bv8阳性粒细胞。

    在Th17功能缺陷的IL-17R敲除动物模型中，对抗VEGF抗体抵抗的肿瘤对治疗表现出了敏感性。此外，利用药物阻断Th17细胞功能，同样能使得对抗VEGF抗体抵抗的肿瘤对治疗变得敏感。（作者：赵永刚)

参考文献：《Nature Medicine》2013;19:1114- 1123