Foxp3+调节性T(T regulatory cells，Treg）细胞，在限制自身免疫性疾病的发生方面具有重要作用。但是当癌症患者血液、肿瘤或淋巴结组织中的Treg细胞数量异常增多时，患者的预后往往较差。在动物模型中剔除Treg细胞并增强抗肿瘤免疫，有直接的疗效，但该效应为非特异性的，而且通常会诱发自身免疫。表观遗传学已被用于调控Treg细胞的功能，主要用于自身免疫性疾病的治疗。在这些研究中，去乙酰化酶抑制剂可以促进Treg细胞关键转录因子Foxp3的乙酰化，并增强Foxp3+Treg细胞的免疫抑制功能。尽管剔除Foxp3+Treg细胞能够增强抗肿瘤免疫，这些研究缺乏明确的转化前景，并且有各种各样的缺陷。

    组蛋白/蛋白乙酰基转移酶（histone/protein acetyltransferases，HATs），可以促进基因的转录和多个转录因子及非组蛋白的功能。目前关于HATs和Treg细胞之间的研究较少。在三个主要的HAT家族中，p300-CBP家族，特别是p300，可以乙酰化和稳定转染细胞中表达的Foxp3蛋白。

    美国宾夕法尼亚州大学医学院的Liu Y等近日研究，以p300为靶向，是否可以影响Treg细胞稳态或功能，并进一步影响抗肿瘤免疫。

    研究人员通过Ep300fl/fl 和 Foxp3YFP-Cre 小鼠杂交，选择性敲除Ep300基因（编码p300），最终获得Ep300-/-小鼠，该小鼠的Foxp3+细胞中不能产生p300。Ep300-/-小鼠出生时符合孟德尔遗传定律，但是从10周开始，小鼠发生体重减低、皮炎、淋巴结肿大和脾肿大等现象，而且在肺脏、肝脏和皮肤中有局部单核细胞浸润。和野生型小鼠相比较，虽然T细胞比例无异常，但是出现了T细胞过活化和促炎因子产生过多等现象。研究人员还发现，在免疫功能正常的小鼠体内，敲除或药物抑制Foxp3+Treg细胞中的p300，从而增强T细胞受体诱导的Treg细胞凋亡，破坏Treg细胞的免疫抑制作用以及外周Treg细胞的产生，并且限制肿瘤的生长。但类似效应未在免疫异常的小鼠体内观察到。

    该研究显示，p300对Foxp3+Treg细胞的功能和稳态至关重要，进一步研究其中的机制，可能有助于找到能够削弱Treg细胞的功能的小分子抑制剂，同时又不损害T效应细胞功能或诱发自身免疫。总之，该项研究提示了一个新型的抗肿瘤方向。（作者：赵永刚)

参考文献：《Nature Medicine》2013;19: 1173-1177