微管相关蛋白tau具有帕金森病和老年痴呆症的风险等位基因。基因的变异会导致脑部神经元神经退化，这类疾病称为“自发病”。在发病过程中，聚合的tau蛋白会导致神经纤维元缠结，但tau蛋白和这种聚合模式的具体作用机理尚不明确。最近，澳大利亚墨尔本大学的Peng Lei等研究人员发现帕金森病和老年痴呆患者脑部tau蛋白的缺失会导致有毒神经元铁的积聚，从而导致疾病。

    研究人员首先分析了帕金森患者尸体脑部黑质（substantia nigra，SN）中的可溶性tau蛋白水平，结果发现该部位的tau蛋白水平显著低于对照组。在老年痴呆症患者脑部同样出现了这种情况。这种可溶性tau蛋白的流失与神经元的损失没有关系，而且非可溶性tau蛋白的水平也并未在患者脑部出现异常。此外，之前的研究报道发现，铁离子水平分别在帕金森患者脑部的SN部位和老年痴呆症患者脑部皮层还有其他自发病的各个脑部区域出现了异常增长，是这些疾病的致病因素。研究人员利用1-甲基-4-苯基-1,2,3,6四氢吡啶（1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine, MPTP）小鼠模型，发现SN的可溶性tau蛋白水平和铁离子水平能够互相影响。为此，他们认为SN部位的可溶性tau蛋白的流失使得铁离子水平自平衡能力丧失，最终导致神经元衰退。

    基于这种假设，他们建立了敲除tau蛋白的小鼠模型，开展了进一步的研究。结果发现这类小鼠随着年龄的增长开始出现脑部萎缩，还发生铁离子水平的升高和SN神经元的损失，并伴随着认知能力的丧失和帕金森症状。这一系列病变症状可以通过口服铁离子螯合剂——克清诺来进行缓解。淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein, APP）铁氧化酶能联合细胞表面铁转运蛋白向胞外运出铁离子。但APP的这种功能在老年痴呆症患者体内受到了抑制，从而造成铁离子的积聚。

    研究人员利用体外培养敲除tau蛋白的小鼠和野生小鼠神经元细胞探索了tau蛋白是如何影响铁离子水平的。他们发现tau蛋白的流失能够通过减少细胞表面APP的数量而使铁离子在胞内滞留。

    总而言之，这项研究发现可溶性tau蛋白在老年痴呆患者和自发病患者的脑部病变部位以及帕金森患者和MPTP小鼠脑部SN部位都低于正常水平。这种可溶性tau蛋白的流失导致了有毒神经铁离子的积聚，导致了上述疾病。这种病变可以通过药物治疗得到缓解。（作者：沈颖)

参考文献：《Nature Medicine》2012;18:291-295