肥胖和代谢紊乱可诱导前血栓因子如纤溶酶原活化抑制剂-1和组织因子（tissue factor，TF）的表达。TF是凝血途径的始动因子，TF通过与因子Ⅶ/Ⅶa 结合可激活因子Ⅶa依赖的蛋白酶活化受体2（protease-activated receptor2，PAR2）途径，启动血液凝固的级联反应。许多丝氨酸蛋白酶可激活PAR2，但是只有TF-因子Ⅶa复合物才能通过活化PAR2和TF胞浆段与整合素的磷酸化交联，发挥调节细胞迁移的作用。TF-PAR2信号通路还能促进肿瘤的发展和骨髓细胞炎症信号转导。近年的研究显示，TF水平过高会增加心血管并发症的风险，但目前人们对TF水平升高与肥胖之间的关系尚不明确。

    美国Torrey Pines分子研究所的Leylla Badeanlou等研究发现，脂肪细胞的TF-Ⅶa-PAR2路径与体重控制相关。脂肪组织巨噬细胞中的TF-PAR2信号可促进炎症反应和胰岛素抵抗的发生。在高脂饮食状况下，野生型小鼠体重迅速增加，而缺乏TF胞内段或PAR2缺陷的小鼠增重不明显，其血浆游离脂肪酸偏低，胰岛素敏感性和糖耐量更高。缺乏TF胞内段的小鼠表型与PAR2缺陷小鼠类似，说明TF胞内段参与致病性TF-PAR2信号途径。

    在单核细胞内，NF-κB和JNK信号通路能诱导TF的产生和前炎症性脂肪组织巨噬细胞生成。使用致死剂量辐射照射小鼠，随后为其移植TF∆CT或F2rl1-/-小鼠的骨髓，之后再给予高脂饮食，小鼠体重则出现明显增加，说明非造血组织细胞的TF-PAR2信号途径是促进肥胖发生的主要机制。研究同时显示，造血组织内的TF-PAR2信号可以使高脂饮食诱导的脂肪巨噬细胞炎症反应程度加剧，并增加胰岛素抵抗。巨噬细胞炎症会诱发肝脏脂肪浸润。

    与TF∆CT嵌合小鼠类似，野生型F2rl1-/-小鼠肝脏脂肪浸润程度较野生型小鼠轻。抑制TF-PAR2信号途径可以增加胰岛素敏感性。采用TF单克隆抗体10H10阻断TF-Ⅶa-PAR2路径可以降低小鼠基础血糖值。脂肪细胞TF胞内段介导的Ⅶa信号通路可抑制Akt磷酸化，同时反向调节肥胖代谢过程中主要调节因子的转录。

    所以，抑制TF有望成为改善代谢障碍和胰岛素抵抗，治疗肥胖的新手段。（编译：方笋）

参考文献：《Nature Medicine》2011;17:1490-1497