Sirtuins 蛋白家族是非常保守的酶，第一个被发现并研究的成员是酵母的Sir2蛋白，功能是介导基因沉默，因此被命名为silent information regulator 2（Sir2）。研究发现，Sir2可以通过介导基因沉默帮助稳定酵母的基因组，酵母中Sir2基因的拷贝数可直接决定酵母的寿命——Sir2基因的拷贝数越多，酵母的基因组越稳定，酵母活得越长。进一步的研究发现，Sir2是一个依赖于NAD+的蛋白质（组蛋白）去乙酰化酶，因此细胞内的 NAD+浓度（细胞的代谢状态）可以通过Sir2直接影响染色体的构象，从而影响基因的表达，进而影响衰老和寿命。因而Sir2又被看做是一个直接连接生物代谢状态和寿命的关键分子环节。SIRT1是Sir2在哺乳类动物中的同源性最近的蛋白。

    哺乳动物sirtuin家族的作用底物包括组蛋白和多种与生物功能有关的非组蛋白，如细胞生长、凋亡、衰老、神经元保护、适应热限制、器官代谢和疾病、DNA损伤修复、肿瘤等等。对于2型糖尿病来说胰岛素抵抗是一个主要的风险因素， sirtuin1基因与葡萄糖代谢的调节和胰岛素敏感度有关，但是具体基础机理仍旧不清楚。研究人员发现小鼠肝Sirt1基因缺陷导致高血糖、氧化损伤和胰岛素抵抗，而限制卡路里则可使小鼠Sirt1增加骨骼肌胰岛素敏感度。

    美国国立糖尿病、消化和肾脏疾病研究所的Rui-Hong Wang等研究人员为了确定Sirt1在糖生成中的作用，首先测定了1～2月龄的肝脏特异Sirt1基因无效突变的小鼠的血糖（无效突变，即由于大片段插入、缺失或重排而导致基因产物完全无效的突变），发现明显高于野生型小鼠的血糖。随后研究人员确认了信号传导途径，包括Sirt1、Ricror（mTOR复合物2【mTorc2】的一个成分）、Akt和Foxo1（负责调节糖异生）。研究人员发现Sirt1正向调节编码Rictor的基因转录，触发一系列的S473位置Akt和S253位置Foxo1的磷酸化作用，导致了糖异生基因G6pase（葡萄糖-6-磷酸酶）的降低和Pepck（磷酸烯醇丙酮酸羧激酶）的转录。同野生型相比，肝脏特异性Sirt1缺陷引起肝脏葡萄糖产生增多，慢性高血糖，增加ROS的产生。在其他胰岛素敏感的器官，这种氧化性应激断裂mTorc2和损害mTorc2/Akt信号导致胰岛素抵抗。研究也发现胰岛素抵抗通过抗氧化剂治疗大部分能被逆转。这些数据表明通过这个途径Sirt1维持胰岛素敏感度，同时也提示在老年人群中通过抗氧化剂的治疗可以防止胰岛素抵抗的进展。

    美国加利福尼亚UCSD医学部内分泌与代谢科的Simon Schenk等研究人员为了确认在卡路里限制期间Sirt1去乙酰化酶活性在提高骨骼肌胰岛素敏感性中的作用，以敲除Sirt1小鼠为研究对象。发现在野生型小鼠骨骼肌中卡路里限制增加Sirt1去乙酰化酶活性，增加的胰岛素-受激的-磷脂酰肌醇-3-激酶（PI13K）信号和葡萄糖水平与上述结果相一致。在卡路里限制期间，mKO小鼠骨骼肌中Sirt1去乙酰化酶的活性并没有提高。同时研究人员也发现卡路里限制之后，mKO小鼠体内增加的胰岛素敏感性也在减弱。在野生型小鼠骨骼肌中卡路里限制能使Stat3的乙酰化状态明显降低，大约降低40%，但是这种降低在mKO-卡路里限制小鼠骨骼肌中没有出现。研究人员又进行了深入研究，发现具体的作用机制是在卡路里限制期间去乙酰作用和转录因子Stat3的失活必须依赖于Sirt1，这将降低基因和PI3K亚单位p55α/p50α的蛋白表达，因此在胰岛素兴奋期间促进更有效的PI3K信号。因此，该研究证明在连接骨骼肌和卡路里限制改善胰岛素活性方面，Sirt1是一个完整信号结点，通过调控PI3K信号发挥作用。

    上述两个研究表明，通过抗氧化剂及限制卡路里的摄入，能增加骨骼肌胰岛素敏感性，在老年人和骨骼肌糖尿病人群中甚至能逆转胰岛素抵抗。但是卡路里限制和骨骼肌胰岛素之间相互作用的作用机制仍不清楚。（编译：马驰）

参考文献：《Journal of Clinical Investigation》2011;121:4281-4288

《Journal of Clinical Investigation》2011;121:4477-4490