多个研究结果显示：和患者自我评价相比，医生和护士都会低估患者症状性不良事件的开始、频率和严重程度。例如，在前列腺癌的２期临床试验中，医生对化疗引起的症状性不良事件的报告既不敏感也不特异。在疼痛管理领域，人们早已认识到，只有患者能准确报告疼痛的发病、严重程度和持续时间及其对躯体功能的影响。该原则同样适用于其他症状如疲劳、勃起功能障碍、干燥症患者的口干症状等。患者自主报告（self-reports）比医生报告对患者自身状态改变更敏感，可以在治疗早期就发现异常症状。患者自主报告症状性不良事件与整体健康状况一致性强度远远高于医生报告。人们逐步认识到，使用患者自主报告临床数据收集工具（patient-reported outcome，PRO）直接收集患者出现的症状性不良事件可以改善数据收集的效率和准确性，为药物安全性研究提供有价值的信息。

    当前临床试验中不良事件监测方法公认缺乏敏感性，如果患者自主报告成为药物安全性监测的标准流程，很多令人担忧的药物不良事件可能在药物开发早期就被曝光。在药物获得美国食品药品管理局(Food and Drug Administration，FDA)上市批准前，可以在2期临床试验中就引入患者自主报告，筛查超出预期的不良事件，然后在3期临床试验中跟进，监测不良事件发生频率和严重程度。尽管新药上市前药物安全性评价有固有局限性，如入选人群和随访有限，但在FDA批准后，可以在观察性队列研究中进行不良事件筛查在和对照试验中开展针对性评估弥补。

    这些方法可以帮助早期发现众所周知的严重不良事件：如年轻抑郁症患者使用抗抑郁药-选择性血清素再摄取抑制剂可能会出现自杀意念；5-羟色胺拮抗剂阿洛司琼（Alosetron）用于治疗以腹泻为主的妇女肠易激综合征，因潜在导致严重便秘和缺血性结肠炎的风险暂时撤市。

可行性研究

    为什么现有药物评估流程中没有引入患者自主报告症状性不良事件？和药效学评价比较，药物安全性评价仍在很大程度上依赖案例和追溯报告。依靠医生报告药物不良事件的方法需要改变，事实上该模式的存在很大程度上是因为惯性。患者希望参与制定疾病治疗方案的意愿日益强烈，现有技术手段也可以保证患者收集信息的可靠性。

    采取以患者为中心的药物安全监测面临一些障碍：制度的限制、可行性问题、管理成本增加、现有问卷的局限性，但这些反对意见并非不可逾越。目前没有制度要求临床试验只能由医生而不是患者报告药物不良事件，FDA也只是要求临床试验发起人能够在药物开发过程中和上市批准前提供药物安全数据。事实上，安全性监测中引入患者自主报告受到美国FDA欢迎。美国FDA公布的《美国药品产业指南》提出，药品上市前说明书报批时，说明书声明内容需要有用药患者自主报告的相关数据来支持。其中“患者报告数据”特指由用药患者直接报告、未经他人解释的数据，该方式将成为评估主观现象（如症状）的标准方法。不过，美国FDA指导中“患者报告数据”的应用范围仅限于说明书声明内容的数据收集（例如用来比较药物药效和安全性的数据），“患者报告数据”不能用于药品不良事件筛查。比如如果药品用于对症治疗，缓解哮喘患者呼吸急促或转移癌患者疼痛，则终点数据应由患者直接报告，无需他人解释。但如果呼吸急促或疼痛是药品可疑不良事件，则必须由临床医生而不是患者解释和记录相关数据。尽管如此，美国FDA制定该指导反映出将“患者的声音”纳入药品评估已经取得实质性进展，为将来患者参与提供证据筛选药物不良事件铺平了道路。

    尽管在不同时间和地点收集患者反馈药品不良事件信息较为复杂，但该方式可行性已经大大提高。在很多临床试验中，由患者自主报告已被证实是收集数据的可行方法，如患者的质量调整生命年（quality-adjusted life year，QALY）、服药依从性、医疗满意度等。通过临床试验中的标准不良事件报告程序，并使用方便廉价的互联网或电话报告方式可以降低管理成本。用于患者自主报告的药物不良事件监测问卷也被开发出来，其中应用较广泛的有“美国国家癌症研究所”（National Cancer Institute，NCI）开发的患者自主报告版本的《常见不良事件评价标准》（Patient-Reported Outcomes version of the Common Terminology Criteria for Adverse Events，PRO-CTCAE)。

    CTCAE是一个凭借长期经验总结的不良事件标准术语“词典”，最初被应用在美国国立癌症研究所赞助的临床试验中，包括较完整的不良事件标准术语，可以修改成不同版本帮助医生监测和记录肿瘤临床试验常见不良事件。患者自主报告版本的《常见不良事件评价标准》（PRO-CTCAE)是基于网络平台、帮助搜集患者治疗中发生的症状性不良事件的系统，2008年10月由Sloan-Kettering癌症中心Ethan Basch博士牵头开发，希望运用严谨的科学方法，通过安全的网络平台由患者自主报告试验中发生的症状性不良事件，并与现有的不良事件报告系统兼容，为患者、研究者、医生提供统一安全性监测界面，为监管机构，研究者、医生和患者提供有价值数据。迄今最新的第4版系统中已有81 种CTCAE规定的症状被转换成适合患者报告的术语（例如将CTCAE中的术语“肌痛”转化为适合患者报告的“肌肉酸痛”），并通过126个题目对CTCAE中的81项症状进行属性评估（如症状出现频率、严重程度、对日常生活影响等）。对“疲劳”、“疼痛”症状，题目关注患者症状出现的频率、严重程度、对日常生活影响。对“皮疹”等症状，问题将侧重于皮疹体表分布。研究者将进一步在大型癌症患者队列研究评估该系统的有效性、可靠性,在2、3期临床试验进行可行性测试，并逐步开展临床应用。研究者还将建立整合患者和医生报告药物安全性数据的交互模型以进行药物毒性分级、药物修饰和治疗方案的改善。

从制度上完善

    美国FDA已经认识到现有药物安全性报告机制的局限，并倡议开展“自发性药品安全性监测”以减少可预防的药物伤害。“患者自主报告”作为一个较好的解决办法，可以帮助研究者获得更多主观性的药品安全信息。同时“患者自主报告”药物症状性不良事件具有重要的临床和科研价值：患者有权知道其他服药患者的感受，科学家、监管机构和临床医生也可以通过这些信息更准确地评价药物，给安全用药更多信心和保障。建议药品厂家在设计安全性试验方案时加入患者自我报告的“症状性不良事件”环节，设计患者调查问卷、确定信息采集方式等，并将患者反馈信息回收分析，申报者在向美国FDA上报药品说明书中必须加入信息分析结果。药品被美国FDA批准上市后，如果药品厂家在上市后研究承诺（postmarketing commitment）或申报药物新适应症中涉及药品的安全性监测，厂家需要负责将研究进行到终点。研究者主导型临床实验由主要研究者负责上述事宜。相信“患者的声音”会有助于改善药品的安全监测。

（作者：张莉）