现代观点
2010年9月号
医学进展

阿伐斯汀(Avastin)药害事件的启示

事件的回放

    2010年9月9日:据新华社报道,上海市卫生局9日发布消息说,上海市第一人民医院55名患者在接受眼科注射治疗后引起不良反应,目前正在积极进行治疗。经查实,引起不良反应的药物是抗肿瘤药血管内皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)单克隆抗体——阿伐斯汀(Avastin)。市卫生局接到市一医院的病情专报后,立即组织市级眼科专家组到上海市第一人民医院指导开展诊治工作,同时对不良反应的原因进行认真调查。

    2010年9月14日:浙江在线报道,对于阿伐斯汀注射液出现的相关不良反应,其记者第一时间致电了该药的生产企业——上海罗氏制药有限公司,上海罗氏制药有限公司的新闻发言人曹涌先生接受了记者的采访。电话中,曹涌表示,事情引起了企业的高度重视,企业第一时间做出了反应,现正在配合政府部门、医院进行详细的调查,具体的调查情况将会在稍后公布。目前,可以确定的是上海的61位患者,确实使用的就是该公司生产的阿伐斯汀注射液。“第一,阿伐斯汀目前在国内刚刚获批,仅有唯一的一个适应症,那就是转移性结直肠癌。”曹涌告诉记者,“第二,阿伐斯汀虽然获批,但是药品还没正式上市,这就意味着目前国内的正规医院、药店均没有该药。”

    2010年9月16日:国家食品药品监管局向各地食品药品监管部门发出通知,要求各级食品药品监管部门加强对医疗机构使用阿伐斯汀注射剂的监督管理,重点检查购药渠道和药品的合法资质,密切配合卫生行政管理部门加强对医疗机构的管理。一经发现非法购入和非法使用阿伐斯汀的,要依法处理,并按照有关工作规定,追查药品来源。

    2010年9月22日:新华网北京电,记者22日从国家食品药品监督管理局获悉了上海市第一人民医院眼病事件涉药问题的调查情况。上海市第一人民医院眼病不良事件发生后,上海市食品药品监督管理局对涉嫌的瑞安诊所和上海市第一人民医院进行了立案调查。罗氏公司总部和上海市药品鉴定机构分别对查获的4瓶药品的包装材料、说明书和产品品质进行了鉴定。经相关部门鉴定,上海市第一人民医院使用的、标示为罗氏公司生产、批号为B6001B01的阿伐斯汀药品为假药。

    目前,案件已移送有关部门立案侦查。上海市政府有关部门将对上海市范围内违法经营、使用药品的单位和责任人依法严肃查处。

事件的解析

1.狭义假药定义

    根据国家食药监局调查结果的文字内容提示,上海市第一人民医院使用的阿伐斯汀根本就不是合法企业罗氏公司生产的,是彻头彻尾的假药。

2.广义假药定义

    当一个主权国家的药政部门没有批准一个产品在本国境内销售,这个产品就不成为药。无论它的疗效如何,国外用的多火,将此产品销售及应用于日常治疗,均属于违法,产品亦定义为假药。因此,假设上海市第一人民医院使用的阿伐斯汀是罗氏公司在国外合法生产的,但没有取得中国国家主管部门的进口批文,在国内医疗机构使用该药,也应视为假药。据眼科医生信息,中国已有数万病人接受了阿伐斯汀玻璃体注射手术,从时间点推算,使用的阿伐斯汀应该是非法走私进入中国的,属于广义的假药。

3.供货渠道违法

    即使药物获批上市,如果生产环节、物流环节、进口环节、销售环节未按国家法规要求实施操作,亦属违法或违规。我国法律规定,药品必须在GMP条件下生产,按GSP要求开展物流、仓储及分销,无GMP及GSP证书的公司没有生产及销售药品的资格。上海市第一人民医院使用的阿伐斯汀没有按合法的手续及渠道进口、仓储、运输及分销,是违法违规的行为,造成严重的安全隐患。阿伐斯汀的储存条件为2℃〜8℃,如果在流通渠道中不能保证此储存条件,药品会失效及变质,对病人造成危害。

4.缺乏药剂科监控

    医疗机构使用的药品只能从有资质的医药公司进货,通过药剂科统一处置。药剂科不单单是按医生处方发药,还会审核药品生产企业及药品供应商的资质,对药品妥善存放,并指导医生合理用药。显然,此事件中的阿伐斯汀没有按规程操作,绕过了医院药剂科,使假药轻易地经医生的手注射到了病人的眼中。

5.注射液分装的隐患

    全世界各发达国家的药政部门,均对注射用药品设立了严格规定,不容许医生将无菌制剂拆封分装,更不容许将分装的无菌制剂擅自储存。阿伐斯汀的最小制剂规格为100mg,而治疗老年黄斑变性(age-related macular degeneration, AMD)的剂量为1mg~2mg,因此,医生需要将一个单包装100mg的阿伐斯汀分装成近百份小包装,其过程很容易造成污染。美国也曾发生过应眼科医生的要求,药店分拆(compounding)阿伐斯汀的行为,针对此愈演愈烈的现象,基因泰克公司(Genentech)曾向医生发出信函,停止对有分拆行为的药店供货。这其中有商业利益考虑,更有对安全隐患的顾虑。当药品被分装时遭到污染,或在运输及仓储时遭到损坏或变质,均按劣药论处,与药厂生产出不合格的药品性质一样。

6.超适应症用药的现象

    在美国,阿伐斯汀被批准治疗转移性直结肠癌、肺癌及肾癌等恶性肿瘤的治疗,是当今适应症最多的抗肿瘤药。因抑制肿瘤新生血管增生为其作用机理,而老年黄斑变性的病理表现为眼底血管增生,后果为视力下降,乃至失明。因此,眼科医生大胆地尝试玻璃体腔内(vitreous cavity)注射阿伐斯汀,取得了良好的临床体会,但生产企业对眼科应用阿伐斯汀不感兴趣,因此至今缺乏大规模的RCT研究,没有获得治疗眼疾的适应症。由于阿伐斯汀价格便宜,病人及医生接受度高,美国及欧洲眼科医生应用阿伐斯汀治疗血管增生性眼病并不少见。

    而在本药害事件中,我国的医生犯了一个重大的错误,学习了国外同行的经验,但跨越了法律的红线,超出了扩大适应症治疗疾病的范畴,使用了没有批准的药物,甚至是假药或劣药。

事件的启示

1.应遵规守法

    我国制定的药品法规应该是国内所有领域中最完善的,基本与国际发达国家的药政法规接轨。如果药品的生产及销售行为均按照国家的法律法规实施,假药则没有孕育的温床及生存的空间。在此事件中,违法违规的行为在药物生产、流通及使用等多环节出现,致使酿成严重后果。

    在日常医疗事件中,有些医生怀着替病人省钱的良好动机,使用来路不明而便宜的药物,不经意中,已触犯了法律,不但害了病人,也断送了自己的医学生涯。

2.应坚决与违法行为作斗争

    在违法与守法的原则问题上,个别医生立场不鲜明,甚至还有同情违法者的倾向。切记,违法者在被法律制裁时,常常以弱者的形象出现,而中国的传统文化造成了同情弱者的习俗,即使这个弱者是个罪犯。2005年,国家食品药品监督管理局(State Food and Drug Administration,SFDA)对福建汇天生物药业有限公司实施飞行检查,发现其在没有通过GMP认证的情况下擅自违法生产及销售免疫抑制剂妥抒,遂根据我国现行法律,判定已生产的妥抒为假药,并责令福建汇天生物药业有限公司立即召回已销售的非法假药,依法予以处罚。当消息公布后,个别医生很奇怪地对这一违法行为抱有同情心,认为违法者很可怜,处罚得太重了。事实证明,处罚轻了,违法者很难接受教训,往往以侥幸心理,投机取巧,继续以身试法。

    2008年,SFDA再次飞行检查福建汇天生物药业有限公司,对妥抒原料药抽样,并送中国药品生物制品检定所检测。结果显示,四批次妥抒原料药中,有两个批次妥抒杂质含量超标,裁定为劣药。SFDA对福建汇天制药处以罚款,责令其召回所有在售劣药,SFDA于2008年9月11日发布《2008年第2期国家药品质量公告》,“通报”明确指出:“经中国药品生物制品检定所检验,福建汇天生物药业有限公司批号为071201、080101的来氟米特原料药不符合标准规定”。更让人奇怪的是,有个别人在明白事件性质后,仍显示出对劣药生产者的同情心,把个人的友情至于人民用药安全的利益之上。对于上海第一人民医院发生的药害事件,也有一些不以为然者,认为这样的行为很平常,甚至自己还在暗地里小心地继续这样的交易,这种侥幸及冒险的心理是十分危险的。在事件发生后,同行们的同情已无任何实际价值,法律是无情的。一个负责任及讲原则的同事应该在事件发生前实施善意的劝导及制止,这种忠言逆耳的举动才算得上真正的好伙伴。

3.应合理对待超适应症用药

    根据WHO疾病分类IDC-10数据显示,我们人类面对12400余种疾病,而手中的药物种类极其有限,医生只有靠智慧及经验,根据疾病的发病机理,结合药理作用,做出判断,实施超适应症用药。超适应症用药是医学科学发展的推动力,是缓解许多病痛,特别是治疗少见病的最佳途径。

    在美国,医生可以根据循证医学的依据及自己最好的判断,将药物扩大适应症使用。但是,医生必须十分慎重,如果扩大适应症应用药物出现任何意外后果,病人采取法律诉讼,医生必输。因此,医生对药品的超适应症使用十分谨慎。同时,美国法律严格规定,医药公司除了向医生展示发表的文章,不可以任何其他形式超适应症推广药品,如有违犯,药监部门会对违规企业处以巨额罚款。

    而我国的很多医生对药品超适应症应用十分随意,有时甚至听了一个大牌专家的学术报告,在没有任何其他科学依据的情况下即开始超适应症用药。在国内,一些专家的学术讲座很随兴,商业色彩严重,造成误导的危害极大。国际上规定,每一个讲者均需要暴露自己的商业利益冲突,以提醒听众客观地判断讲课内容的科学性及公正性,并把此利益冲突声明放在报告的第一张幻灯片内。而在我国的学术会议上,很少有学者申明自己的利益冲突,听众只能从讲者有明显利益偏移及欠科学的表述中,判断其可能的学术倾向。

    不单单是我国个别学者,有些被请来的外国专家亦有妄为举动,跨入中国国土,踏上中国讲台后,如入无法之境,把科学、客观、公正一律放到脑后,信口开河,将其在居住国不耻说的东西在中国大肆宣扬,很多观点受商业驱动,更有内容违背了科学原则及行业共识。这些重磅炸弹们,在中国医药领域掀起波澜,致使暗流涌动,过度检查、过度治疗、不合理用药及违法用药并不罕见,个别医者的命运随商海沉浮。

4.应承担的责任

    医生是药物的使用者,病人对医生给予了极大的信任。首先,医生要遵守法规,使用正规渠道提供的药物。应重视科学用药及合理用药,不受商业利益诱惑,同时,加强正义感,坚决与假药及劣药作斗争。

(作者:肖飞)

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