胆固醇对于细胞来说是一种必需的成分，它可以参与细胞膜和一些甾体激素的生成，还参与胆汁酸的代谢，假如体内的胆固醇含量过多则可引发一系列疾病的产生，如高胆固醇血症和动脉粥样硬化。机体对于细胞内的胆固醇含量有着精确的调控机制。固醇反应元件结合蛋白（sterol-response element–binding protein，SREBP）是一种转录因子，它可调节一些参与胆固醇合成和细胞摄取的基因的表达。细胞内的胆固醇转运到肝脏代谢需要某些转运蛋白参与，如三磷酸腺苷结合元件（adenosine triphosphate–binding cassette，ABC），如ABCA1和ABCG1。miRNA是一些细胞内的非编码RNA，它们长约22nt，miRNA与其靶基因的3'非翻译区（3'UTR）结合，通过降解靶基因或抑制靶基因转录来发挥作用。随着研究的深入，科学家们发现这些小分子RNA可以通过负调节一些基因的表达来发挥巨大的生物作用。最近，美国纽约医科大学和哈佛医学院的研究人员发现，miR-33可以通过负调控细胞内胆固醇向肝脏转运和血浆高密度脂蛋白合成来调节细胞内胆固醇含量。

    miR-33来自SREBP基因的内含子16，并且在物种之间高度保守。实验发现，当小鼠腹腔巨噬细胞内胆固醇含量增加时miR-33和SREBP水平降低，降脂药物辛伐他汀处理巨噬细胞使其胆固醇含量降低后miR-33和SREBP水平增加。miR-33水平还与细胞内ABCA1水平有关，辛伐他汀处理巨噬细胞后ABCA1含量增加。高胆固醇血症动物模型小鼠Ldlr–/–和Apoe–/–高脂饮食喂养后，巨噬细胞内miR-33水平降低，ABCA1增加。miR-33除了表达在巨噬细胞之外，肝细胞和内皮细胞也有表达。

    实验人员接下来对miR-33的靶基因进行了预测。预测结果显示，与胆固醇代谢有关的可能的靶基因包括ABCA1、 ABCG1和 NPC1。小鼠巨噬细胞和肝细胞转染miR-33后ABCA1和ABCG1在基因水平和蛋白水平都发生减少。转染miR-33后人肝细胞NPC1明显减少，但小鼠肝细胞则减少不明显。ABCA1和ABCG1参与了细胞内胆固醇的转运，特别是动脉粥样硬化处的巨噬细胞，这是一种重要的抗动脉粥样硬化机制。小鼠巨噬细胞miR-33转染后细胞内胆固醇与载脂蛋白apoA1和高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）结合减少向细胞外转运受阻，这也与之前的实验结果一致。

    HDL与胆固醇结合后运输其到肝脏进行代谢，因此，HDL对于体内胆固醇降低来说是一种“好角色”。ABCA1除了参与细胞内胆固醇转运外还参与了肝脏内HDL合成。miR-33负调控ABCA1表达势必会影响到HDL合成。试验结果显示小鼠MiR-33转染后，血浆中HDL含量不断下降，在转染第6天时HDL含量下降达到22%。相反，干扰小鼠miR-33表达后，肝脏ABCA1表达增加50%，血浆HDL增加25%。

    本研究显示miR-33对于胆固醇代谢的调节作用体现在两方面：肝脏HDL合成和外周细胞内胆固醇向外转运，对HDL的调节具有很重要的生理意义，因此miR-33可以作为高胆固醇血症治疗的潜在靶点。（编译：吴娟娟）

参考文献：《Science》2010;328:1570-1573