一、 背景
子宫颈癌是仅次于乳腺癌的第二大妇科恶性肿瘤，全球每年约有50万名妇女患病，每年约有25万人死于子宫颈癌。原位癌高发年龄为30岁～35岁，浸润癌高发年龄为50岁～55岁。
流行病学研究显示人乳头状瘤病毒感染（human papillomavirus，HPV）是宫颈癌发生的必要条件。HPV作为宫颈癌的主要危险因素，分为高危型和低危型两大类。低危型多导致宫颈上皮内瘤 （CIN）I级及扁平疣类病变，而高危型主要导致CIN II-III级病变和宫颈癌的发生，高危型主要为HPV16，18，26，31，33，35，39，45，51，52，56，58，59，66，68，73，82。
香港中文大学Lai-Shan Tam 2010年发表在《Journal of Rheumatology》的前瞻性队列研究显示：系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）患者HPV感染及宫颈癌患病风险增加，高危型HPV感染状态的持续存在是发展为子宫颈癌的重要风险因素之一。而且SLE患者炎症程度越高，越易感染HPV；长期HPV感染，尤其高危型HPV和多种HPV混合感染可能是导致SLE患者子宫颈鳞状上皮损伤及宫颈癌风险增加的主要原因。 (J Rheumatol 2010;37:330-340)
子宫颈癌的其他常见原因包括：初次性生活过早（<16岁）、早年分娩、多个性伴侣、分娩次数多妊娠期免疫力低下致HPV感染率增高等。
因此，基于子宫颈癌的高发病率和死亡率，应采取有效的筛查策略，及时发现癌前病变，通过积极的干预措施降低宫颈癌的发生率。目前常用的宫颈癌预防措施包括宫颈刮片细胞学检查（巴氏检查）、HPV DNA 检测筛查策略及HPV疫苗。但有效的预防策略仍需进一步探索。
二、 不同宫颈癌筛查法的效果不同
从癌前病变发展成宫颈癌，通常经过宫颈不典型增生—原位癌—早期浸润癌—浸润癌连续发展的过程，这个过程一般需要10到20年的时间。如果能在疾病早期发现，及时进行治疗就可能将病变阻断在癌前期或早期癌阶段，降低宫颈癌的发病率和死亡率。
美国妇女一生中发生宫颈癌的风险为0.7%，宫颈癌筛查能有效降低宫颈癌发病风险。目前常用的筛查手段包括HPV DNA 检测和细胞学检查。临床指南推荐平均每1年～3年进行一次细胞学检查，对于细胞学检查可疑结果者同时进行HPV DNA检测；30岁以上妇女，建议同时进行细胞学和HPV DNA检测，每2年～3年一次。
子宫颈癌前病变筛查：HPV检测更敏感
女性妇科体检中最常见的一项是宫颈排癌涂片检查，即宫颈刮片细胞学检查（又称巴氏检查）。常用于筛查宫颈癌。虽然宫颈刮片细胞学检查用于宫颈癌的筛查已有50多年的时间，但宫颈癌仍是世界上女性的第二大癌症。由于宫颈刮片的敏感性下降，其诊断阳性率开始下降，需要反复检测。
研究表明，在宫颈癌及癌前病变的筛查中，HPV DNA检测比巴氏检查更敏感。加拿大宫颈癌筛查试验研究小组的一项随机对照试验，对10154例30岁〜69岁的加拿大妇女进行研究，发现HPV检测对2〜3级宫颈上皮内瘤样病变(CIN)的敏感度为94.6%，巴氏检查的敏感度为55.4% (P=0.01)。两种方法的特异性分别为：HPV检测94.1%，巴氏试验96.8% 。两种方法同时应用的敏感度达到100%，特异性为92.5%。 (NEJM 2007;357:1579-1588)
2009年世界卫生组织国际癌症研究署（International Agency for Research of Cancer）牵头的一项随机对照试验也显示：HPV检测比巴氏宫颈涂片和宫颈醋酸着色肉眼观察更敏感。该试验由比尔与梅林达•盖茨基金会出资支持，共131746名30岁～59岁的健康印度女性参与研究，随机分为4组：巴氏宫颈涂片组（32058名）、宫颈醋酸着色肉眼观察组（34074名）、HPV组（34126名）以及未筛查对照组（31488名），随访8年。筛查阳性患者行阴道镜检查或直接活检，确定为宫颈癌前病变或宫颈癌患者接受相应治疗。结果显示：HPV检测组127例发生宫颈癌（其中39例为CINII级以上），死亡34例；对照组宫颈癌118例（80例为进展性疾病），死亡64例。与对照组比较，HPV检测使宫颈癌发生率降低53%（hazard ratio 0.47），死亡率降低48%(hazard ratio, 0.52)。而细胞学检测和VIA组宫颈癌发病率及死亡率与对照组无差异。但HPV检测费用相对较高，每次要花费20美元〜30美元。相对其他筛查方法，耗时较长，对实验室要求较高。（NEJM 2009;360:1385-1394）
HPV反复检测可预测宫颈癌前病变
发表在《英国医学杂志》的一项研究，对1993年～1994年美国哥斯达黎加瓜纳卡斯特省的10049例妇女进行HPV和子宫颈瘤变关系的人群研究。共纳入2282例妇女，平均年龄37岁。分别于入组时和随后9～21个月期间进行两次HPV检测，之后每6～12个月随访一次，进行盆腔检查，对肉眼和细胞学检测可疑患者进行阴道镜检查，并行子宫颈活检确定CIN分级。
随访5年～7年，发现两次高危HPV检测均为阳性（阳性/阳性）的妇女，CIN II+三年累及发生率为17%，显著高于单次高危HPV阳性和两次均为阴性的患者：其中阴性/阳性CIN II+发生率为3.4%，阳性/阴性为1.2%，阴性/阴性为0.5%。两次检测显示不同高危HPV亚型阳性和相同高危HPV亚型阳性的患者，CIN II+的累及发生率无显著差异。短期内HPV16持续阳性与CIN II+相关性最强，三年累及发生率达40.8%。提示：两次高危HPV检测阳性患者发生CIN II+的风险远远高于单次阳性或均阴性患者。因此，反复检测HPV可以进一步区分患者属于宫颈癌前病变的高危人群还是低危人群，HPV16对预测宫颈癌前病变可能更有价值。（BMJ 2009;339:b2569）
HPV DNA检测 + 常规细胞学检查可提高宫颈癌筛查敏感性
来自芬兰研究者Anttila等的一项随机对照研究，比较了HPV DNA 检测联合常规细胞学检查筛查与单纯常规细胞学检查对宫颈癌和严重癌前病变宫颈上皮内瘤变（CIN）3+的检出率。发现HPV DNA 检测加入到常规细胞学检查中显著提高了宫颈癌前病变的检出率。
该研究于2003年～2005年纳入芬兰南部宫颈癌常规筛查项目中的58076名女性，年龄30岁～60岁，随机分为HPV DNA检测+常规细胞学检查组（阳性结果）29144例和单纯常规细胞学检查组29138例。平均随访3.3年。结果： HPV组CIN3+检出率较细胞学检查组增加44%（RR=1.44）；与所有参与者比较，HPV组的CIN3+检出率增加77%（RR=1.77）。对于筛查结果正常或阴性的妇女，随后发生CIN 3+的风险降低72%（RR=0.28）。（BMJ 2010;340:c1804）
自行收集标本进行HPV检测，依从性高，有助于宫颈癌筛查
与传统的完全通过到医院进行HPV检测不同，通过宫颈阴道灌洗自行收集标本进行高危HPV检查，使HPV检测变得更方便，对宫颈癌筛查同样有效。（BMJ 2010;340:c1040）
荷兰大学病理研究中心Murat Gök等的一项队列研究，纳入2006年12月至2007年12月28073名30岁〜60岁未参加常规宫颈癌筛查的女性，随机分为自行采样组27792名（自行收集宫颈阴道灌洗液，进行HPV检测）；对照组281名女性，进行常规细胞学检查。结果：自行采样组的治疗依从性显著高于对照组(27.5% vs 16.6%, P<0.001)。自行采样组II级以上和III级以上CIN检出率分别为1.3%和1.0%。
HPV宫颈癌筛查是否对所有女性有效？——30岁前进行HPV宫颈癌筛查无明显受益
近年来，宫颈癌筛查中HPV检测方法的应用，显著降低了宫颈癌的发生率及宫颈癌死亡率。但《英国医学杂志》刊登的一项英国前瞻性病例对照研究结果显示 ：20岁～24岁开始进行HPV筛查，30岁时宫颈癌发病率与未筛查组无显著差异，提示HPV检测不能降低年轻女性宫颈癌发病风险。与同龄未筛查妇女比较，HPV筛查使62岁～64岁、52岁～54岁、40岁～42岁、30岁～37岁年龄组宫颈癌5年～8年内发病风险分别降低了82%、74%、64%和43%～60%。随着年龄的减轻，宫颈癌筛查对降低宫颈癌发病率的作用显著减弱，而22岁～24岁HPV筛查组5年内宫颈癌发生率与未筛查组无显著差异。
因此，应避免HPV检测造成患者过度恐惧，并减少病情稳定的宫颈上皮内瘤变进行的过度治疗，以及可能造成的生育能力影响。30岁以上妇女可定期进行HPV检测降低宫颈癌的发病率，但对于年轻宫颈癌高危人群可通过疫苗接种，降低发病率。（BMJ 2009;339:b2968）
有趣的是，子宫颈癌筛查率受不同种族影响
英国牛津大学癌症流行病研究所Kath Moser等2005年～2007年间基于3185例40岁～74岁妇女乳腺癌和子宫颈癌筛查情况进行分析，发现乳癌的筛查率与妇女的经济条件有关；宫颈癌筛查则受种族显著影响。
乳癌的筛查中，有私家车的女性显著多于无车者，而且拥有私家车的数量越多，乳癌筛查比例越高(与无车者比较，拥有一辆车的女性乳癌筛查率是无车者的1.67倍，两辆以上者乳癌筛查率是无车者的2.65倍)。与租房者比较，有房屋产权的妇女乳癌筛查比例高 (抵押贷款者2.12倍；无抵押贷款者2.19倍)。但不同种族、教育水平、职业或不同地区乳癌的筛查率无显著差异。
宫颈癌筛查中，不同种族存在显著差异，英国白人妇女宫颈癌筛查率是其他种族妇女的2.20倍，而且受教育水平高的妇女宫颈癌筛查比例较高，但与所拥有的私家车、住房、居住区域等经济条件无关。
鉴于以上研究，乳癌筛查与妇女所拥有的财富有关，子宫颈癌的筛查中种族差异明显。可见常规收集社会经济学信息，并进一步出台相关政策，对监测筛查的覆盖人群，最大限度地扩大健康普查范围是必要的。（BMJ 2009;338:1480-1484）
三、疫苗作为子宫颈癌的一级预防仍存在争议
疫苗作为子宫颈癌的一级预防，主要有针对HPV16、18、6、11型的四价疫苗和针对16、18型的二价疫苗，用来预防16、18型HPV引起的宫颈癌、外阴癌和阴道癌（70%的子宫颈癌由HPV16、18型引起）；及6、11型HPV引起的生殖器疣（90%的生殖器疣感染原因）。推荐初次发生性生活前的青春期前女性接种，对9岁～26岁的女性有效。
两种疫苗都是以病毒样颗粒为基础的HPV基因工程疫苗，分别是世界上第一个获准上市的默沙东药厂研制的Gardasil疫苗，针对HPV16、18、6、11型的四价疫苗；以及由葛兰素史克研制的Cercarix疫苗，针对16、18型的二价疫苗。
四价HPV疫苗能有效降低宫颈、外阴和阴道上皮内瘤样病变和肛门生殖器疣
感染高危型人乳头瘤病毒是引起宫颈癌的主要原因之一。来自BMJ的一项随机对照研究显示：随访4年，四价HPV疫苗对由HPV6，11，16和18导致的宫颈内上皮内瘤变I级（CIN I级）的预防作用达到96%，外阴及阴道上皮内瘤变I级预防作用达到100%，尖锐湿疣预防作用达到99%；四价疫苗对任何HPV型引起的宫颈、外阴、阴道的上皮内瘤变I级的预防作用分别为30%、75%、48%，尖锐湿疣的预防作用达到83%。（BMJ 2010;341:c3493）
四价HPV疫苗对24岁～45岁女性单纯HPV16和18型感染无明显预防作用
哥伦比亚波哥大国家癌症研究中心的Nubia Munoz等一项随机安慰剂对照研究显示，疫苗对较大年龄人群仍有预防作用，但对单纯高危型HPV（16或18型）感染及癌症的发生无明显预防作用。
该研究纳入美国、哥伦比亚、法国、德国、西班牙、泰国共38个社区、教学及初级医疗卫生中心24岁～45岁的妇女3819例，平均年龄34岁。分别于第1天、第2和6个月时三次接受四价HPV疫苗（HPV 6、11、16和18型）(n = 1911人)或安慰剂(n = 1908人)注射。随访2.2年，发现四价HPV疫苗能显著降低HPV 6、11、16或18型的总体感染和疾病发生率，显著降低HPV 6或HPV11型单纯感染，但对单纯HPV16或HPV18型感染无明显预防作用。（Lancet 2009;373:1949-1957）
HPV疫苗+定期筛查对预防30岁以上妇女宫颈癌性价比不高
一项研究观察了较大年龄（35岁〜45岁）妇女单纯宫颈癌筛查（细胞或HPV DNA检测）和定期宫颈癌筛查+HPV疫苗的有效性和经济性。通过每QALY（质量调整生存年）的花费评估筛查+疫苗的性价比。
研究者发现，单纯细胞学筛查和疫苗+细胞学筛查（一年或两年一次）的妇女，每获得1个QALY分别需要花费$116 950 和 $272 350；30岁后妇女进行筛查(细胞学+HPV DNA检测)、筛查+疫苗接种的妇女每获得1个QALY分别需要花费193690美元和 381590美元。分析显示，35岁～45岁妇女HPV疫苗接种，如果结合每年或两年一次筛查成本-效益比为0%，如果每三年一次进行筛查收益不足5%。因此目前研究显示， HPV疫苗接种对正在筛查的30岁以上妇女无明显效果，从性价比角度考虑也无明显吸引力。这一人群接种疫苗意义不大。（Ann Intern Med 2009;151:538-545）
HPV疫苗过度推广导致宫颈癌筛查受到忽视
挪威医学会杂志主编Haug曾在《美国医学会杂志》上发表文章，对HPV疫苗预防宫颈癌的获益提出了质疑：HPV疫苗预防宫颈癌的获益不明确，因推广HPV疫苗而忽视定期宫颈涂片筛查（JAMA 2009；302:795）。Haug指出，HPV感染是患病率最高的性传播疾病，但绝大多数感染者都能凭借自身免疫系统清除HPV，仅有少数女性会发生慢性HPV感染，极少数进展为宫颈癌前病变甚至宫颈癌。然而目前无法判断哪些女性将进展为宫颈癌，因此HPV疫苗的获益不确定。她强调，医学证据才是权衡HPV疫苗利弊的依据，不应当让经济利益等其他因素影响决策者和医生的判断。
密苏里堪萨斯大学的Harper认为疫苗确有防癌作用，但过于激进地推广会导致人们忽略定期宫颈涂片检查的必要性。同时疫苗的严重不良反应发生率与宫颈癌发病率相似，接种疫苗是否值得有待商榷。即使不接种疫苗，只要定期行宫颈涂片检查，同样能有效预防宫颈癌。
（作者：赵伟红）