2013年12月6日，美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准吉利德（Gilead）公司研发生产的抗丙型肝炎病毒治疗药物Sovaldi（索非布韦）；此前，FDA已在11月22日批准了强生公司的抗丙肝新药Olysio（Simeprevir）。这两个产品的获批，预示着HCV治疗的新时代。
有了这些最新的批文，多数患者将很快有望能够使用新的治疗方案，当然，前提是：支付得起！
被称为天价药的Sovaldi（每片1千美元）是第一个被批准治疗HCV的核苷酸聚合酶抑制剂，对HCV 的1、2、3和4基因型均有良好的疗效及安全性，引起了较高的临床和商业期望。2014年4月22日，Gilead公司公布的2013年1季度财报赫然显示：刚刚上市3个月，Sovaldi就已经为该公司带来22亿美元的销售额。
干扰素：真的不可替代吗？
能卖这么贵，最重要的是：Sovaldi是第一个无需干扰素的HCV药物！
在过去二十年中，干扰素一直是HCV治疗的基石，但其有着不可避免的副作用，包括发热、流感样症状群、胃肠道反应、骨髓抑制和脱发等；而且，注射给药也很麻烦，使患者不得不往返医院门诊，这些都成为制约干扰素使用的主要负担。
目前，临床上HCV的治疗方案主要是基于蛋白酶抑制剂Incivek（特拉匹韦）或VICTRELIS（波西普韦），加上利巴韦林，但都必须得同时使用干扰素。
这些方案通常需要长达48周的治疗时间，效果也往往较差。其中，特拉匹韦结合干扰素-α和利巴韦林的方案疗效最佳，治愈率在74%～79%；VICTRELIS的相应数字为63%～66%；而聚乙二醇化干扰素α和利巴韦林治愈率更低，仅为50%；并且，几乎所有的患者都存在不良反应。
所以，从第一个无需干扰素的HCV治疗持续病毒学应答（sustained virologic response，SVR）或治愈的临床数据发表开始，取代干扰素已成为HCV治疗药物研发的一个重要主题。
自从第一个无需干扰素的药物Sovaldi上市之日起，Incivek和VICTRELIS在美国的销售量已经锐减，患者推迟了治疗并期待新的药物组合。密歇根大学内科学教授Anna Lok就此作出评价说：“特拉匹韦和波西普韦治疗的副作用、给药方法及药物相互作用让患者难以接受，它们或许将成为历史。”
省时、有效，但局限、费钱
在HCV的疗效判断上，12周的免疫持续应答（SVR12）被认为是已经治愈。
第一个全口服的干扰素替代方案，包括Sovaldi和利巴韦林。绝大多数干扰素替代方案包括两个到三个直接抗病毒药物（direct acting antiviral、DAA）加上抗病毒复制的核苷类似物利巴韦林。最成熟的DAA类包括核苷酸病毒NS5B RNA聚合酶抑制剂、非核苷酸病毒NS5B RNA聚合酶别构抑制剂、NS3/4a蛋白酶抑制剂和病毒NS5A复制复合体抑制剂。每类制剂都可抑制不同基因型的HCV，但Sovaldi和其他核苷酸聚合酶抑制剂似乎对所有基因型都有效。一些干扰素替代方案的研究已经取得90%的SVR12反应率，并且往往仅需治疗12周。此外，这些治疗方案似乎还有着很高的抗突变壁垒。洛克菲勒大学的病毒学教授Charles Rice说：“这可能是HCV治疗领域的幸运，尽管可以在体外培养条件下获得突变，但在患者体内，突变将变得几乎不可能。”
不过，这个方案仍有其局限性，仅适用于2型或3型的HCV基因型感染。尽管FDA还建议Sovaldi和利巴韦林可作为干扰素不耐受的GT1型患者的潜在选择，但对于最普遍、最难以治疗的1型HCV病毒感染，临床应用仍至少需要一年的等待时间。
还有一点不容忽视，Sovaldi非常昂贵！在美国，一个12周的疗程就耗资8万4千美元，因此，Sovaldi暂时还只能是富人的选择。医学界正在动员药品降价，促使原研药或仿制药能够早日降低到中等收入国家能够承受的价格。
新药研发的挑战与竞赛
抗HCV药物的发展自2011年以来发生了重大的转变，以至于有些仍在临床开发阶段的治疗方案还在获批之时便已经成为陪衬。
一个典型的例子是来自瑞典的 Medivir公司所开发的新药——最近获批的Olysio，现在面临着急转直下的重大挑战，因为它仍然需要与干扰素联合。Olysio与Sovaldi联合应用的中期数据非常优异，但Gilead并不打算追求更多的联合方式。
Olysio的说明书显示，对于初治及复发的基因型1 HCV患者，SVR12有效率分别为80%和79%。与前两种蛋白酶抑制剂Incivek和Victrelis相比，它的优势包括给药更方便（每日一次，而不是每日三次）和安全性更好。限制其市场推广的主要问题在于：研究发现，Olysio对于携带Q80k基因多态性的1型患者无效，而这一等位基因存在于40%的美国患者与30%的欧洲患者体内，因此其市场潜力终将有限。
“我们大多数人都意识到，告知患者采取Olysio治疗HCV，将是一个艰难的销售。”Lok说。
杨森公司可能会在非西方市场尝试抗HCV药物的研究和推广工作。“你必须意识到，这个世界不只有美国或欧洲。”杨森公司肝炎领域的领导者Gaston Picchio说，“让这些方案达到世界的每一个角落，尤其是那些受HCV影响最严重的地区，需要一段时间。”这也将需要一些时间来了解新一代药物组合在真实世界中能够获得什么样的治愈率，而不仅是临床试验的人工环境中。Lok评论道：“一般来说，我们应该总是假设在临床实践中无法重复临床试验中的结果。”
经济方面同样存在问题。在德国，勃林格殷格翰公司的副总裁和病毒学负责人Jerry Stern说：“我认为许多情况下，成本将是决定的最终因素。在一些国家，成本将最终决定谁能够得到治疗。”
尽管Gilead在2012年收购了Pharmasset，成为这一领域的领跑者，但其他选手并没有落得太远，包括艾伯维（AbbVie）和百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb）。 “还有其他的竞争者开发出同样有效的治疗药物。这并不是自己跟自己赛跑。” Gilead高级肝脏疾病研究负责人员John McHutchison说。目前AbbVie 已经公开了6个III期研究中的两个。“我们计划在2014的第二季度申请上市。” AbbVie负责感染疾病的副总监Barry Bernstein说。
任重而道远
为每一个特定病人选择最佳的治疗方案不是一个简单的任务，因为制药公司不会进行不同组合的头对头试验。以佛罗里达大学和北卡罗莱纳大学教堂山分校为首所创立的研究机构：丙型肝炎治疗的注册表和科研计算机网（HCVTarget），将收集来自美国、欧洲及以色列超过100个临床中心真实世界的数据，这将为医师在选择治疗方案时提供更深入的了解。
彻底消除病毒的任务仍然存在，就目前而言，这还是一个长期的愿望，而不是一个一蹴而就的目标。 “四分之三的患者在感染HCV时仍不知晓。”AbbVie的Bernstein说。此外，那些已经获得治愈的患者仍有患肝病的风险。“这还没有完全结束，即使你已经完全清除了病毒。”Rice说。
尽管新疗法的出现大大提高了HCV的治愈率，但与HCV感染相关的公共健康负担将伴随我们很长一段时间。彻底攻克HCV对人类健康的损害和隐患，还任重而道远。
（作者：李秋实、贾玉华)
参考文献：《Nature Biotechnology》2014;32: 3-5