血糖稳态的维持是一个复杂的过程，对机体非常重要，血糖稳态一旦被打破就会导致高血糖和2型糖尿病。葡萄糖激酶（glucokinase，GK）是调节血糖稳态的关键酶，在胰岛β细胞、肝实质细胞、特定下丘脑神经元和肠上皮细胞内，GK将葡萄糖转化为6-磷酸葡萄糖。在肝细胞内，GK调节着葡萄糖摄取及糖原合成，抑制葡萄糖的产生，而GK本身还是内源性抑制剂GK调节蛋白（GK regulatory protein，GKRP）的底物。空腹时，GKRP与细胞核内的GK结合，使其失活，并起到隔离GK的作用，从而使GK不能参与糖异生过程，避免无效的葡萄糖磷酸化循环。能直接激活GK的化合物，即GK激活剂（如RO-28-0450），可降低血糖水平，现在临床上正在评估其用作2型糖尿病治疗药物的可行性。然而，初步报道提示，一些GK激活剂会增加低血糖的风险。

为了降低低血糖风险，美国安进公司试图通过拮抗GKRP，增加GK活性。据他们报道，两个候选小分子GK-GKRP干扰物（AMG-1694和AMG-3969）在数种啮齿类糖尿病动物模型中都可以使血糖水平达到正常化。

体外（离体肝细胞）和体内（肝脏）实验显示，这两种化合物有效逆转了GKRP对GK活性的抑制作用，并能促使GK从细胞核转运到细胞质。全长人GKRP和AMG-1694复合物的共晶结构发现了GKRP上一个此前未知的结合口袋，其位置不同于GKRP与磷酸果糖的结合口袋。6磷酸山梨醇/果糖（sorbitol-6-phosphate，S6P）和AMG-1694均特异性地结合GKRP，而非GK。S6P对GK-GKRP复合物起到的是增强作用，而AMG-1694的作用却是使该复合物变得不稳定。而且，AMG-1694对GK-GKRP的作用强于S6P稳定GK-GKRP的作用，即使S6P已经与GKRP结合，AMG-1694仍能继续与之结合。此外，AMG-1694和AMG-3969只对糖尿病动物有降低血糖的作用，对血糖正常的动物无效。

对2型糖尿病患者而言，这项研究探讨了一种新的细胞机制，既可以降低血糖水平，又能降低低血糖发生的可能性。（作者：白蕊)

参考文献：《Nature》2013;504:437-440