VEGF靶点在肿瘤上的应用

    肿瘤血管生成与生理条件下的血管生成相比有很大的差异，主要表现为其无控性和未成熟性。虽然最近有许多新的发现，但是血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）家族在血管生成中所起到的重要作用是不容置疑的，VEGF 家族在血管的发生(angiogensis)、淋巴管的形成(lymphogenesis)和血管的生成(vasculogenesis)过程中都具有重要的作用。

    应用抗VEGF及其受体(VEGFR)的单克隆抗体可封闭已分泌的VEGF及VEGFR，从而达到干扰、阻断VEGF 与其受体旁分泌和自分泌作用的目的。贝伐单抗(Bevacizumab)是首个获得FDA批准的通过阻止新血管形成而起作用的单克隆体，目前已经进入Ⅲ、Ⅳ期临床试验和市场化阶段。HuMV833，一种人源化的鼠抗VEGF-A 单克隆抗体，也进入了Ⅱ期临床试验阶段。

    研究显示，构建一个由VEGFR1的SH2结构域、VEGFR2 的SH3 结构域和人免疫球蛋白的Fc结构域的工程蛋白，即VEGFR1/2-trap 可以与VEGF 和PIGF 结合，而VEGFR3-trap是一种嵌合的VEGFR3-Ig， 可以与VEGF-3 特异结合，从而有效地抑制肿瘤淋巴管的生成和癌症的转移，目前已进入临床Ⅰ期试验阶段。

    2006 年1 月，FDA批准了Sunitinib (SU-11248)在转移性试验阶段的应用。SU-11248 可以抑制多种受体蛋白激酶的活性，包括VEGFR2、VEGFR3、Flt-3、Kit、PDGFR和Raf。其他的一些药物，如PTK787/ZK222584(一种VEGFR1、VEGFR2、 VEGFR3、 PDGFR、Flt-3 和Kit抑制剂) 还处于临床试验阶段。

VEGF靶点在眼科疾病上的应用

    新生血管形成是多种眼病的病理基础和重要临床表现，是许多眼病的终末期，可发生于角膜、虹膜、脉络膜及视网膜等多种眼组织中，是重要的致盲眼病。目前治疗此类疾病的主要方法有玻璃体切割术、激光光凝、光动力疗法（photodynamic therapy，PDT），这些疗法都存在诸多的局限性。目前随着VEGF是促成新生血管形成的重要诱生物理论的出现，抗VEGF药物应运而生，为新生血管性眼病的治疗开辟了新的方向。

    哌加他尼钠(Pegaptanib sodium)，商品名Macugen，是一种治疗年龄相关性黄斑变性（age related macular degeneration, AMD）及其他新生血管性眼病的新型药物，由Eyetech制药公司和辉瑞公司合作开发，2004年12月得到美国FDA批准应用于眼科临床。哌加他尼钠是一种选择性VEGF拮抗剂，它可特定地与细胞外VEGF的165氨基酸的异构体VEGF165结合，并抑制其活性，阻碍与VEGF的受体结合，从而抑制新生血管生成。

    Ranibizumab是一种抗体片段，由Genentech公司开发，商品名为Lucentis，2006年6月得到美国FDA批准应用于眼科临床。它由人工改良鼠多克隆的抗重组的全长VEGF抗体衍生而来。这种多克隆抗体可与VEGF的所有异构体结合并使其失活，从而抑制新生血管的形成。

    上文述及的贝伐单抗也是由Genentech公司开发的，商品名为Avastin，于2004年2月获得美国FDA批准用于治疗晚期结、直肠癌，目前还未批准用于眼科临床。Rich 等对该药物的短期安全性和疗效进行了初步研究。共50例53只AMD继发脉络膜新生血管的患眼参与，玻璃体腔内注射Avastin 2.3mg，随访3个月，患者的平均视力从20/160提高到20/125 (P＜ 0.01)，其黄斑平均厚度减少99.6μm (P＜0.01)。在试验过程中未见严重的眼部和全身并发症。在Rosenfeld等对1例AMD患者在Macugen治疗失败后给予玻璃体内注射Avastin(1.0mg)。但是，贝伐单抗的治疗效果弱于Ranibizumab。

    基因泰克（Genentech）公司的科学家Napoleone Ferrara发现了促进血管生长的“血管内皮生长因子”，并据此为药物靶点，先后开发出用于治疗转移性癌症的贝伐单抗和用于治疗老年黄斑变性的Ranibizumab。Ferrara于2010年9月20日获得美国拉斯克临床医学奖。该奖项是美国最具声望的生物医学奖，被誉为美国的诺贝尔奖，分为基础医学奖、临床医学奖和公众服务奖。（编译：李秋实）

参考文献：《Cell》2010;143:13-16