二十世纪下半叶，医学的进步很大程度上依赖循证医学的兴起。3期随机对照试验（randomized, controlled trials，RCT）为药物的有效性和安全性提供了强有力的证据。纵观药物发展史，很多1期和2期临床研究被证实有效的药物都败在了3期临床试验。3期大型随机对照试验理论与实践的日益成熟，帮助我们解决了很多临床医学上的问题，尤其在肿瘤治疗领域。美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）对医药公司开发新药而开展的试验进行了严格规定。了解药物的疗效及严重不良反应等，可帮助医生根据患者适应症和需求开出适合的药物。

如今，这些正统的临床研究方法在肿瘤学中得到了扩展。人们相信，根据每个肿瘤患者的体细胞突变设计出的药物能让患者获得更大的临床收益。

癌症基因组图谱

癌症基因组图谱(the cancer genome atlas，TCGA)由美国国家癌症研究所和美国国家人类基因组研究所于2006年启动，耗资1亿美元，旨在绘制1万个肿瘤基因组图谱。目前，来自16个国家的科学家已合作完成了该项目。

TCGA研究发现，最初只是某一解剖学特定的肿瘤中存在的一些“驱动突变”（driver mutation）其实也存在于不同解剖部位的肿瘤里。一种药物如果对某种特定肿瘤的基因突变有效，那么它对含有同样基因突变的其他部位肿瘤也应该有效。随着肿瘤研究越来越细化，根据肿瘤发生的器官、肿瘤进展程度的传统疾病分类系统已不能够满足临床需求。

每一个大型随机试验对受试者都设定了限制条件。很多情况下，我们并不能根据临床实验的结果指导特定患者的治疗。每个患者的情况都不同，针对每个病例都设计一个临床试验方案来验证最佳治疗方案根本不可能。这时，抛开传统的肿瘤分类方案，根据体细胞突变来进行肿瘤分类显得更加合理。

FDA已经批准了高通量基因组测序工具上市，明显是想促进新的癌症基因组研究。这一举措可能彻底改变肿瘤药物的开药方式。网上信息显示，越来越多的美国医学中心和研究所都在倡导个体化的肿瘤治疗，其中大多数机构都愿意根据肿瘤患者的基因组来拟定治疗方案。

早在数十年前，研究人员就发现，针对融合基因BCR-ABL异位突变的药物伊马替尼（imatinib）既能治疗慢性淋巴细胞白血病，又能治疗胃肠道间质瘤，二者虽然有不同的解剖学起源，但都有BCR-ABL突变。

伊马替尼之所以在研发出来后能通过上市前审批，主要是因为在1、2、3期临床试验中都采用了高标准的RCT。用于治疗BRAF V600E基因突变的移性黑色素瘤的药物Vemurafenib也在进行1、2、3期随机对照试验。这些事例说明，当肿瘤类型和基因突变都很常见的时候，以基因序列为基础的药物设计足以快速开展大规模的RCT。

然而，每一个患者的肿瘤都有独特的基因突变范围，在每一个肿瘤内部，由于肿瘤的异质性，不同部位也有不同的基因突变。如果每个病人的肿瘤都是独特的，那我们如何从成百上千的受试者中收集基因突变的信息?基于随机对照试验的严格证据标准，我们是否需要更换药物指南？

篮子研究

为了解决这些问题，Hyman等人开展了新的研究——“篮子研究”（basket study）。这是一种新型的临床试验，主要根据患者肿瘤中的突变，而不是癌症的起源，监测他们对药物的应答。研究纳入了不同类型的肿瘤病人，只要肿瘤有某个突变，而我们现在又有靶向这个突变的治疗药物，便可以将这些肿瘤归为一组，给予相同的药物治疗。

从统计学角度来看，篮子研究可以被看成是初步评估药物有效性和安全性的平行2期研究。通过肿瘤大小变化判断药物疗效，而不是通过患者无进展生存期或总生存期，没有对照组。因为任何部位的特定肿瘤突变都可能是罕见的，为了收集足够量的样本通常需要多中心合作。由于2期试验研究样本量少，研究时间较短，生存期和安全性等指标都无法很好地评估。3期试验有合适的主要终点、样本量足够、控制了混杂因素，可对生存期和安全性进行更好的研究。

篮子研究是基于肿瘤的突变类型进行药物测试，研究人员希望找出有临床意义的信号，以便对相应肿瘤展开进一步的研究。这项研究是实现精准医疗的重要一步。篮子研究以生物学指标为基础，不依赖组织学检查。如果这种策略的确可行，将成为开发癌症疗法的新工具。

篮子研究将不同的肿瘤类型拿来比较，有统计分析上的问题。另外，入组人数较少，那么结果的置信区间会变大，降低研究结果的实用性。还有，肿瘤的解剖学位置真的不用再考虑了吗？其实不然。

事实告诉我们，肿瘤的解剖学位置在疾病的治疗和预后中也是一个重要的参考因素，不能完全忽略，也许特定突变的预测价值被夸大了。在预测药物反应方面，突变谱和解剖部位相结合可能优于单一指标。

目前，我们尚不完全了解肿瘤的突变谱，很多突变仍在研究中。篮子研究构思很好，能够帮我们把临床前期的工作进一步推向临床，是一个有意义的起点。

NCI-MATCH试验

美国癌症研究所（National Cancer Institute，NCI)启动了选择治疗方案的分子分析（Molecular Analysis for Therapy Choice，MATCH）试验，用来提高临床已有的肿瘤靶向药物的“适应症”范围。该试验将分析病人肿瘤中特定可以用来靶向用药的基因变异，并实施治疗，为根据分子变化来指导用药提供有效的证据。

NCI-MATCH试验让全世界研究者的目光又一次转向奥巴马的“精准医疗计划”，在精准医疗上迈出了重要一步。

我国慢性病的管理——SSDM

不仅美国聚焦精准医学，我们国家也开展这方面的研究，例如对慢性病管理起到重要作用的手牵手智能疾病管理系统（91sqs Smart System of Disease Management，SSDM）。

SSDM是针对慢性疾病患者开发的系列应用软件，由上海哥特网络技术有限公司开发，包括医生使用的“风湿管理专家”和患者使用的“风湿咨询中心”两个应用，界面友好，操作简便。基于移动端，覆盖了IOS和Andriod两大常用智能手机管理系统，包括智能手机、平板电脑和个人电脑（Personal Computer，PC）等入口。

患者通过SSDM提交用药信息、检查报告及不良反应、随时评估病情。一旦有疾病、用药问题、不良反应等疑问想要咨询，可以及时通过SSDM咨询自己的主诊医生。而医生则可以利用SSDM在自己的空闲时间随时回答患者疑问，解决患者的问题，还可以获得病人的长期有价值的数据，开展相关研究，实现达标治疗。

自2014年底上线以来，全国范围内已经有七千余位就诊于三百余家二级以上医院的风湿病患者，通过SSDM进行自我管理，同时报告服用药物后的药物不良反应。

SSDM助力精准医学的实现

在中国，其实并不缺少病人，也不缺有价值的病人、但缺少有价值的病人数据，以SSDM为代表的医生与互联网科技相结合的方式为就诊治疗方式开拓了新局面。在诊断及治疗有价值病人的过程中，医生可以获得有价值的数据，形成中国的大数据，抓住机遇，引领世界走向精准医学。

在临床上可以看到，相同诊断、相同病情、相同分期、相同病程的病人，有些病人只需一线治疗就好了，有些病人则要用到二线治疗甚至三四线治疗。在相同治疗下，为什么一些病人可以达到缓解，一些病人可以停药，另一些病人则顽固不愈？深入分析不同临床转归背后的分子基础，对疾病进行重新分类，这正是精准医学实现的关键。要实现这样的分层，需要病人的长期随访数据，而在当下病人对医生的依从性并不高的现状中，做到这一点是极其困难的。“互联网+”的思维给这一问题的解决带来了新的可能，SSDM智能疾病管理系统应运而生。这一系统在病人和医生间架起了“高速信息通路”——病人利用这一系统进行自我评估、自我管理，医生实时读取数据，有依据地给病人指导，并利用这些数据进行研究分析。数据显示，三千多例病人在SSDM系统的一次次评估中不断刷新着达标水平，从第一次评估时达标率仅为31%，到第四次评估时达标率高达88%，用信息革命引领了一场医学革命。

2015年，《自然》（Nature）上的一篇文章描绘了精准医学实现的模型——医生记录病人数据、病人也可以自己上传资料，最后这些数据都集中在电子健康病例系统中，给每个病例建立涵盖病人基因型、表型、转归、家族史、用药史、环境等暴露因素的数据库，由此形成研究数据库，并将之共享给其他研究机构。以临床为导向寻找疾病的驱动因素或者标记物，把疾病重新分类，走向精准诊断。

将这一模型与SSDM进行比较，两者竟惊人地一致。后者通过教育患者，使其自行上传数据，构建出自己的数据库，并可以同步给医生，作为其研究基础；医生获得了病人不同阶段的长期数据，由此可以指导病人，并开展有价值的研究。

肖飞教授一语中的：“‘互联网+’是推进精准医学实现的加速器！”

更有意义的是，在无法改变医疗体制的今天，SSDM可能通过改变医疗模式来缓解看病难及看病贵的问题。

（作者：宫健、邱梅)

参考文献：New England Journal of Medicine 2015;373:691-693