根据美国总统奥巴马的精准医疗计划（Precision Medicine Initiative，PMI），2015年7月，美国国家癌症研究所（National Cancer Institute，NCI）启动了一项大规模的临床试验——选择治疗方案的分子分析（Molecular Analysis for Therapy Choice，MATCH），动用全美的卫生资源将抗癌药物与肿瘤的基因特征相匹配，探索分子水平的异常是否能有效指导抗癌药物的选择，向更好地利用靶向药物迈出了关键的一步，在肿瘤治疗史上具有里程碑式的意义。
一、基本情况
1、 背景
2016年，在PMI 2.15亿美元的预算中，NCI拿到了7000万美元，用于找出肿瘤的驱动基因，并针对性地开发更有效的抗癌疗法。NCI肩负使命，努力扩大靶向基因变异的临床肿瘤试验规模，加快个体化抗癌疗法的设计和检验，筹备国内的癌症知识网络，为精准医疗相关的临床决策和科研进展助一臂之力。
肿瘤中存在的那么多基因变异到底该不该处理一直不清楚。尽管现在有办法找出肿瘤的基因特征，也有一箩筐靶向突变基因的抗癌药物，肿瘤学家们依然困惑不解。
举个例子，大家都知道，非小细胞肺癌患者如果存在间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因重排，就可以从ALK抑制剂克唑替尼（crizotinib）的治疗中获益。但是，其他肿瘤如果也有ALK基因重排，是不是也可以用克唑替尼治疗呢？有这么多肿瘤，这么多基因变异，这么多靶向药物，等找到合适的治疗组合恐怕也是猴年马月了，就算有结果也已经损失惨重。
MATCH试验的诞生正是为了解决这个难题，这让NCI倍感自豪。
2、资源
在NCI的支持下，总部设在费城的东部肿瘤协作组与美国放射学会影像网（Eastern Cooperative Oncology Group and the American College of Radiology Imaging Network，ECOG-ACRIN）癌症研究组负责全面协调MATCH试验项目，全美加入国家临床试验网（National Clinical Trials Network，NCTN）和NCI社区肿瘤研究计划（NCI Community Oncology Research Program，NCORP）的2400个医疗点和研究所都已受邀参与。该试验项目配备的人力资源实力雄厚，包括NCI专家、活跃在肿瘤精准医学前沿的研究员和科学家、临床试验经验丰富的临床肿瘤学家等高级专业人才。
试验中涉及的肿瘤标本采集、制作、DNA测序等步骤都将依照国际标准严格执行。承担DNA测序任务的四个临床实验室均为行业翘楚，技术先进，确保了检查结果的一致性。试验中用到的药物总数将创造历史记录，初步定为20种，分配到25个治疗组中，每种疗法对应一个治疗组。这些药物均由医药公司免费提供，有的已经通过美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）审批，有的虽然没有上市，但在其他试验中已经显示出靶向基因变异的优势。
3、方案
所有年满18周岁、用标准方案治疗无效的晚期实体瘤或淋巴瘤患者要想进入NCI-MATCH试验，均可在美国就近选择医疗点，但必须经过两次筛选。
首先是取瘤体标本送检，进行DNA测序，实验室会分析标本中143个基因的4000种以上的变异，从中寻找可能导致肿瘤生长的异常基因。如果查出了基因变异，而且靶向该基因变异的药物恰好也进入了NCI-MATCH试验，那么接下来就看患者的情况是否满足该药物所在治疗组的纳入标准。
一旦有资格入组，患者即遵循“先到先得”（first come-first served）的原则免费接受治疗直到瘤体萎缩或不再生长。各治疗组都在开放标签下进行试验，不设立对照组，因为难以平衡实验组和对照组的基线，而且患者的肿瘤类型不一，无法规定统一的标准疗法。
NCI-MATCH试验计划分两个阶段筛选3000例肿瘤患者的活检标本。第一阶段500例，从2015年8月开始公开招募。这一阶段分10个治疗组，测试6家医药公司的8种药物。试验结束后，组织者将暂停招募，用大概半年的时间仔细分析这500例患者的肿瘤类型、标本质量与类型、适合靶向药物治疗的基因变异等指标，并估计可能满足其他治疗组纳入标准的患者比例。研究人员在分析结果全部出来后再继续进行第二阶段的试验。
患者纳入在2015年11月11日暂停，之后的这段过渡时期，临床医生收治肿瘤患者后可以考虑采用其他治疗方案，不会影响这些患者在2016年4、5月份参与第二阶段试验的入组筛选。
该试验预计纳入约1000例晚期实体瘤或淋巴瘤患者，肿瘤类型不作要求，但罕见肿瘤例数最好占到25%以上。所谓罕见肿瘤是指除外乳腺、结肠、肺和前列腺这些常见的肿瘤生长部位，生长在眼睛、输尿管和垂体等部位的肿瘤，以及那些诊断时来源不明的肿瘤。
试验的主要终点为客观缓解率（objective response rate，ORR），即治疗后完全缓解或部分缓解，能查出瘤体存在一定程度缩小的患者比例。如果一个治疗组中16%以上的患者出现了瘤体萎缩，则认定这种疗法不错，未来的临床试验将进一步进行研究。选择16%作为分水岭是有讲究的，既能防范无效药物乔装成有效药物，又可避免埋没那些确实有效的药物，减少了不设对照组对试验结果的影响。试验的一个次要终点是六个月无进展生存率（progression-free survival，PFS），即至少6个月没有病情恶化的患者所占的比例。此外，也会重点考察疾病进展时间（time to progression，TTP）和治疗副作用等指标。
肿瘤患者参加NCI-MATCH试验的一个好处是，第一次化疗失败后还有机会换用其他药物，只要瘤体中存在和那种药物匹配的基因变异就行。当然，重新入组还得按规矩来，该查的项目一个也不能少。要是试验中暂时没有和特定的基因变异匹配的药物，以后有合适的药物了患者也会接到通知。患者不必坐着干等，完全可以自由选用别的治疗方案。但是，因为治疗后基因变异可能发生变化，这些患者以后要纳入试验必须再活检一次，重新做DNA测序，确保入组时的基因变异和受试药物精确配对。
二、业内评价
NCI-MATCH试验“大雨伞”（broad umbrella）的设计方式非常契合精准医疗的理念。纽黑文市耶鲁癌症中心医学肿瘤学的首席专家Roy Herbst对此赞誉有加：“MATCH试验是一个真正创新的篮子研究，让我们可以找到肿瘤背后的特定突变，同时又能评估特定的疗法是否有效。从基因变异的角度来看肿瘤的确有新意，正是这个领域的未来。”
该试验的独特之处是超越了肿瘤部位的限制，以基因变异为基础，重新评估化疗药物的有效性。它可以一次性筛查许多基因变异，包括那些占25%的不常见的基因突变，极大地加快了罕见肿瘤的临床试验。例如，存在表皮生长因子（epidermal growth factor，EGFR）突变的肿瘤仅占1%～4%。阿法替尼（afatinib）是2013年上市的非小细胞肺癌化疗药，正好靶向EGFR突变。有了NCI-MATCH试验，其他存在EGFR突变的肿瘤是否可以用阿法替尼来治疗就清楚了。
NCI癌症诊断与治疗部主任兼临床与转化研究副主任James Doroshow透露，一般完成这样的试验都需要相当庞大的患者群。如果MATCH试验中的药物越多，就越有可能通过筛查发现可以处理的基因突变。
伊利诺伊州芝加哥大学的肿瘤学家Daniel Catenacci是MATCH试验的研究员。他认为开展这项试验有很多好处，但最后可能有的结果没那么好解释。“雨伞试验的变数很大。如果其中一个治疗组得到阴性结果，下结论就要格外谨慎。”他说，“但至少我们会有一些进展，下次试试迭代算法没准儿就不一样了。”
治疗组的阴性结果解释起来很复杂，牵涉到很多问题。比如：针对可疑的肿瘤驱动基因突变，是否选择了最佳的靶向药物？当肿瘤携带不止一个突变基因时，是否把患者分到了最合适的治疗组中？如果患者入组后还在接受其他化疗，是否会干扰受试药物的治疗效果？
Catenacci指出，NCI-MATCH试验有个陷阱，每个病理上不同的肿瘤所包含的基因事件的产生、发展、变化的过程依然扑朔迷离，可能因为试验时机不对而影响治疗效果。
如果试验证实了靶向药物和基因突变是绝配，“那么肿瘤药物研发的原则就可能跟着变。”辉瑞制药的医学副总监Marc Chioda说。
尽管人们对未来的试验结果有种种猜测，但最有可能发生的情况是，NCI-MATCH试验的研究员在某个特定的肿瘤类型中发现了一对有效的药物和基因突变“搭档”，然后扩大相应治疗组的规模，纳入更多的病例，或者启动一项新的Ⅱ期或Ⅲ期临床试验来进一步确认结果。无论事实究竟如何，只要有阳性结果，NCI-MATCH试验就有助于重新定位以肿瘤病理特点为基础的传统药物研发策略。
那么，分析肿瘤的病理特点还管用吗？
初步的研究数据显示，有时候不考虑肿瘤病理还真不行。例如，鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体B1（v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1，BRAF）抑制剂对BRAF突变的黑色素瘤有效，但对BRAF突变的结肠癌无效。再比如，类似于NCI-MATCH的法国SHIVA雨伞试验发现，分子上的靶向药物如果完全忽略肿瘤的病理类型则没有疗效。尽管如此，很多人依然乐观，相信独立于肿瘤病理的抗癌疗法很快就会问世。
下一代临床试验（next-generation clinical trial）是近年来兴起的热门试验类型，NCI-MATCH试验顺应了时代潮流，但在规模上却让其他同类试验难以匹敌。3000例肿瘤标本的4000多种基因变异的筛查有助于了解各种基因突变在不同肿瘤中出现的概率，发现新的基因突变，并阐明瘤体内共存的基因突变如何指导靶向治疗。
俄亥俄州立大学的肿瘤学家Sameek Roychowdhury评价说：“这个试验的一个主要成就在于把一件宏伟的大事做成了，这告诉人们事在人为。”NCI癌症诊断项目（Cancer Diagnosis Program，CDP）副主任Barbara Conley相信，要不了几年，我们就会对肿瘤治疗与瘤体病理特征的关系有更深刻的认识。
（作者：邱梅、高石)
参考文献：Nature Biotechnology 2015;33:790-791
Nature Reviews 2015;513:513-515