前列腺素（Prostglandins，PGs）是在局部发挥作用的脂类，容易消耗。它不会储存在细胞中，但是当其前体花生四烯酸被非特异性磷脂酶激活后就会出现。绝大多数细胞产生一种或两种主要的PGs，每种前列腺素的作用截然不同。前列腺素E2（Prostglandin E2，PGE2）是一种血管扩张剂，它能够与其他PGs相互作用。并且，它是花生四烯酸的代谢产物，能够促进炎症反应，引起疼痛。几十年来，抑制PGs的药物研发和临床应用都在有条不紊地进行着，人们早就发现了PGE2在组织修复和再生方面的作用。PGE2的类似物二甲基PGE2很稳定，目前正准备用于造血干细胞移植。Zhang等人报道，在小鼠模型中，抑制PGE2的失活酶15-羟前列腺素脱氢酶（15-hydroxyprostaglandin，15-PGDH）能够提高组织中的PGE2，从而促进组织再生。那么PGE2的时代到来了吗？
PGs的生物合成的第一步是花生四烯酸转化为内过氧化物中间体，由前列腺素G/H合成酶，即我们熟知的环氧合酶COX-1和COX-2催化。COX是非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）的靶点，包括阿司匹林。反过来，异构酶和合成酶能够作用于这些PG内过氧化物从而产生E、I、D、F等系列的PGs和血栓素A2。虽然一些PGs能够激活核受体，但是有证据表明，它们在机体内的浓度比较低，不足以发挥这一生物学作用。NSAIDs抑制PG的形成能够缓解疼痛和炎症，但也可能导致心血管和胃肠道不良事件，而阿司匹林的有效性在心血管病的二级预防中已经证据确凿。
微粒体PGE合成酶-1（microsomal PGE synthase-1，mPGES-1）在环氧化酶的下游，是生物合成PGE2的主要催化酶。事实上，最新证据表明，胞内钙离子的浓度升高能够促进胞内磷脂酶A2转移至高尔基体，随后与COX-2和mPGES-1形成一个生物合成复合物从而产生PGE2。目前，研究人员对开发mPGES-1的抑制剂作为NSAIDs的替代物产生了很大兴趣，希望通过抑制COX-2依赖性PGI2的形成来避免NSAIDs的心血管不良事件。PGE2能够激活四个E前列腺素类（E prostanoid，EP）受体，其中EP2和EP4结合到一起能够激活腺苷酸环化酶。
除了合成途径以外，PGE2的浓度还由多耐药相关蛋白4和前列腺素转运蛋白的活性决定。这两个转运蛋白将脂质从细胞内转运到细胞外。PGE2也可以被15-PGDH所分解。15-PGDH的功能缺失突变可能会导致家族性肥大性骨关节病的杵状指。
Zhang等人发现，在小鼠模型中，通过敲除或抑制15-PGDH来升高PGE2能够促进造血和肝脏再生，减少结肠炎。实际上，斑马鱼和小鼠上皮干细胞移植研究已经显示，PGE2参与了组织修复和扩张。给予亚致死量照射小鼠一定量的PGE2能够加快造血功能恢复，增加短期内的肝脏干细胞亚型数目。Zhang等人在正常小鼠肝脏干细胞移植后，给小鼠注射小分子SW033291（15-PGDH抑制剂）能够促进中性粒细胞计数恢复。在缺乏15-PGDH的基因工程小鼠中也观察到了类似现象。用SW033291处理正常小鼠和照射小鼠的骨髓细胞能够增加造血细胞的集落形成。这个小分子抑制剂也增加了非造血干细胞中的趋化因子CXCL12（C-X-C motif chemokine ligand 12）和干细胞因子（stem cell factor，SCF）的表达。CXCL12和SCF与干细胞的归巢、维持相关。
与这些现象一致，Zhang等人发现，给予造血干细胞移植小鼠一定量的SW033291，能够使得捐赠者干细胞转移到受体骨髓的细胞数量增加2倍～3倍。给予供体小鼠非特异性COX抑制剂（吲哚美辛）、EP4拮抗剂（L-161982）或CXCL12拮抗剂（普乐沙福）能够阻断SW033291的效应。因此，PGE2在体内对非造血基质细胞以EP4依赖的方式增加受体骨髓基因的表达，从而促进移植干细胞的归巢。与常规方法不同，类似于细胞集落刺激因子（granulocyte–colony–stimulating factor，G-CSF），PEG2的增加不仅仅更快更有效，而且能够促进照射小鼠的红细胞系和血小板系的恢复。Zhang等人还发现，单克隆细胞产生PGE2的能力增加后，它们的增殖能力也增加了，对实验室诱导的结肠炎的抵抗力更大。肝脏部分切除后，15-PGDH的缺失或抑制能够促进肝细胞再生。
Zhang等人的研究结果是令人兴奋的，但是这一结果背后的意义还比较复杂。流行病学研究提示，服用NSAID药物（包括低剂量阿司匹林）与很多肿瘤（尤其是结肠癌）的风险降低相关。这表明，在很多肿瘤中，血小板激活的产物或许能够增加肿瘤表达COX2。PGE2的适当增加能够通过EP2受体来激活血小板。mPGES-1、EP2和EP4促进肿瘤干细胞扩增、促进肿瘤发生与激活生物合成系统易化组织再生是一回事。事实上，15-PGDH功能缺失突变与杵状指、结肠肿瘤、NSAIDS抑制PGs耐受等都有关联。此外，肿瘤细胞能够激活间充质干细胞中的COX2-mPGES-1-PGE2信号通路，让间充质干细胞募集到肿瘤相关基质中，使肿瘤细胞呈现间充质干细胞表型。一个重要的问题是，15-PDGH抑制剂是否一边促进淋巴瘤或肝癌患者的造血恢复或组织再生，一边促进所治疗疾病的扩散。这种治疗上的风险是否有别于与传统再生疗法，还需要进行评估。NSAIDs药物真的应该用于治疗G-CSF诱发的骨痛？恐怕一时还不能急于下结论。
用15-PGDH抑制剂治疗炎症性疾病令人兴奋，但也充满矛盾。一方面，NSAIDs在治疗如关节炎中的抗炎效果是明确的。另一方面，EP4的表达和激活增加又会加重克罗恩病。COX抑制剂在治疗结肠炎模型小鼠中的结果也不一致，内皮细胞或骨髓细胞的COX-2能够抑制结肠炎表型，但是结肠细胞中的COX-2却不能。这说明抑制15-PGDH的益处具有位点特异性。在组织中，小鼠缺乏胞内磷脂酶A2或mPGES-1时，诱导出的结肠炎会更严重，而在结肠癌模型小鼠中，肿瘤负荷却降低了，这或许是由于PGH2前体不再形成PGE2，但却形成了其他PGs。Zhang等人证实，PGE2在组织再生过程中扮演着重要角色，抑制15-PGDH或许是一种安全有效的疗法。
（作者：贺利军、邱梅)
参考文献：Science 2015;348:1208-1209