人类一直醉心于不老泉的传说，这一点从公元前500年以来的文字记载中可见一斑。衰老仍然是慢性神经退行性病变、认知损害和痴呆的最高风险因素。发现衰老的治疗靶点不仅能让我们为社会作贡献的时间更长，而且能预防很多与衰老相关的综合征。虽然迄今为止多数衰老研究都集中在营养物或热量限制，但慢性低度炎症作为衰老过程的一部分，也已成为潜在的抗衰老靶点。抗炎药物在衰老中的有限作用提示，单纯的免疫系统功能减弱前景不大。据《自然医学》报道，L. K. Smith等发现单一的免疫分子β2微球蛋白（β2-microglobulin，B2M）在衰老相关的功能障碍中起到了一定的作用。

来源于年轻小鼠血浆的免疫源性因子已在逆转衰老中显示出很好的作用。前期研究显示，将年轻小鼠的血浆反复注射给老年小鼠能提高老年小鼠的认知能力。为找出老年小鼠血液中的任何有害分子，研究者评估了年轻小鼠、老年小鼠和异时共生（heterochronic parabiosis）（年轻和老年小鼠通过联体技术结合在一起，共享一套循环系统）模型血液的免疫源性因子。S. A. Villeda等用这种方法曾在2011年发现了六种因子在老年小鼠和年轻的异时共生模型中是升高的，其中之一就是B2M。

Smith等的研究进一步聚焦于B2M。与年轻小鼠相比，Smith发现，老年小鼠的血浆和海马区的B2M均显著升高。更重要的是，在库存的人体血浆和脑脊液中也证实了这一结果。为了评估B2M是否足以诱导年轻小鼠产生衰老相关的认知缺陷的可能性，实验小鼠在眶内注射B2M后完成两个既定的认知任务，旋臂迷宫和情境恐惧。被注射B2M的年轻小鼠执行两个任务的能力都很差，表现与老年小鼠一致。此外，与未注射B2M的对照小鼠相比，注射B2M的年轻小鼠表现出海马神经形成更少。年轻小鼠在海马区局部注射B2M之后，也出现了相同的海马神经形成缺陷。令人惊奇的是，B2M注射产生的效应是短期的（持续不超过30天），提示该分子的有害效应是可逆的。为进一步证明B2M会导致衰老相关的缺陷，研究者建立了B2M缺陷小鼠模型，发现小鼠未出现衰老相关的认知缺陷，神经形成正常。

B2M是Ⅰ类主要组织相容性复合物（major histo compatibility class 1 complex，MHC-Ⅰ）的一种组成成分，除红细胞外的所有细胞都用它来将细胞内抗原呈递给细胞毒性T细胞。内质网中的抗原处理相关转运蛋白1（transporter associated with antigen processing 1，TAP1）可以帮助MHC-1结合多肽，让MHC-1将抗原转运到细胞表面。如果没有Tap1，细胞表面的MHC-1就会显著减少。Smith等的研究最有趣的地方或许是，没有Tap1的小鼠用B2M也诱导不出认知缺陷和神经形成缺陷，提示B2M诱导的缺陷需要细胞表面有MHC-1。为进一步搞清楚相关机制，研究者用B2M处理离体的海马神经前体细胞（neural progenitor cells，NPCs），发现神经元的增殖和分化均降低了。如果小鼠缺乏Tap1，在离体的NPCs上就看不到这些效应，提示B2M诱导的认知缺陷可能是由于B2M对NPCs的直接作用。然而，这个过程可能还涉及了多种其他机制。

MHC-Ⅰ在大脑功能的很多生理过程中起到了关键作用。比如，MHC-Ⅰ是配对免疫球蛋白样受体B（paired immunoglobulin-like receptor B，PirB）的受体，能在一生中主动抑制神经可塑性。MHC-Ⅰ和PirB均位于神经元突触上，破坏任何一个分子都会导致突触可塑性异常。B2M升高可能会稳定成熟海马神经元上的MHC-Ⅰ和PirB之间的联系，干扰成年后记忆形成中的突触细化。当用遗传学手段清除特定类型细胞上的MHC-Ⅰ时，看看大脑中的哪些细胞会对B2M水平升高有反应就有趣了。

目前尚不清楚B2M水平升高和人体大脑中MHC-Ⅰ的异常是否会在衰老过程中引起破坏性事件。海马区对于血脑屏障的破坏非常敏感。如果血脑屏障破坏后引起细胞毒性T细胞的募集，那么MHC-Ⅰ的稳定性增加就会活化细胞毒性T细胞，触发有害事件的级联反应，影响神经元功能。如果体内有潜在的病原体，如巨细胞病毒或弓形虫，在衰老或其他创伤事件中可能复燃，加重神经功能损害。

Smith等的研究聚焦于大脑中B2M水平升高的作用。然而，是什么引起了B2M的升高，对外周免疫又有何影响还不清楚。外周T细胞不足会引起认知缺陷和神经细胞形成减少。目前还不明确B2M水平升高是仅局限于大脑，还是先在外周系统升高，随后转运至大脑中。关于大脑中的B2M水平升高是否会导致衰老过程中的血脑屏障完整性破坏，或者B2M转运至大脑是否是一个主动过程也需要阐明。

我们才刚开始理解外周和大脑之间的沟通途径。血液中的分子和细胞可以通过室周器官和脉络丛到达大脑实质，并通过淋巴清除途径和脑膜淋巴管离开大脑。更好地理解这些通路有助于进一步发现清除大脑中B2M这样的有毒分子的治疗靶点。

有关衰老相关的疾病负担是极其庞大的。延缓或者甚至逆转这些有害的衰老相关过程可以推迟或预防衰老相关疾病的发病。找到加快认知缺陷发生的分子是希望的第一步。青春之泉可以在我们的血液中很好地流动。

（作者：王敏骏、邱梅)

参考文献：Nature Medicine 2015;21:844-845