加拿大多伦多市西奈山医院系统生物学中心的Alex Gregorieff等人在小鼠模型研究中发现，Hippo信号通路下游的一个转录效应因子Yap对电离辐射后损伤的肠道上皮再生过程至关重要。

小肠上皮细胞在稳态条件下具有极强的自我更新能力，这种自我更新受Lgr5+肠道干细胞（Intestinal stem cells，ISCs）中的Wnt信号通路驱动，但肠道损伤后，ISC究竟如何再生却知之甚少。已经知道的是，Hippo信号通路介导了组织生长，对再生过程非常重要。

为评估Yap在小肠上皮细胞中的功能，研究者对小鼠进行全身电离辐射处理，发现Yap通过抑制Wnt信号通路，避免ISC过多地向潘氏细胞分化，对Lgr5+ ISC进行再编码，促进细胞存活，诱导细胞再生，包括激活表皮生长因子信号通路。

随后，研究者建立了Yap缺陷的类器官模型，发现增强的Wnt信号驱动了异位潘氏细胞分化，加上ISC凋亡增加，二者一起耗尽了ISC，阻断隐窝再生，肠道隐窝形成严重受损。用表皮生长因子受体配体治疗Yap缺陷的类器官后，隐窝形态出现，ISC凋亡减少，提示在活体内，Yap和表皮生长因子信号协同作用，有效介导了隐窝再生。

为了解Yap再生反应是否会影响肿瘤发生，研究者进一步建立了无抑癌基因Apc的小鼠结肠癌模型,发现Yap的失活可以抑制结肠的息肉形成，延长小鼠寿命。相应地，Yap缺失也可以阻止Apc缺陷类器官的生长，诱发癌细胞凋亡，而Yap的过表达则可以刺激组织生长。这提示，Apc缺失引起的Wnt信号下调和Yap信号一起协同驱动了肿瘤发生。

研究者还在Apc突变的腺瘤模型中证明，早期肿瘤起始细胞的进展需要Yap，从而可以抑制肿瘤细胞分化成潘氏细胞，诱导再生程序和表皮生长因子受体信号。

总而言之，组织损伤后，通过抑制Wnt信号通路，Yap对Lgr5+ ISC实现了再编程，诱导了包括表皮生长因子受体信号激活在内的组织再生。此外，Yap再生通路对肿瘤发生也很关键。（作者：龚银花)

参考文献：Nature 2015;526:715-718