面对逐渐增加的抗生素耐药和替代疗法缺乏，一些临床医生和研究人员将目光转向了噬菌体，一种天然存在的杀菌病毒。2015年初开始的两项临床试验有可能使噬菌体一跃进入循证医学的领域。“噬菌体是一种完全不同的疗法，有可能与经典抗生素并驾齐驱。”欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）抗感染与疫苗主管Marco Cavaleri说。
Phagoburn是一项在220例危重烧伤患者中开展的针对大肠杆菌或绿脓杆菌的两个噬菌体产品的Ⅰ/Ⅱ期临床试验，受欧洲委员会资助。在试验中，医师将连续7天对创面局部应用一种测试药品，或磺胺嘧啶银的标准治疗，定期取拭子查创面细菌变化。患者招募已在2015年7月启动。“这真是概念证明，”申办试验项目的Pherecydes制药公司首席执行官Jérôme Gabard说，“我认为它未来有可能用于其他耐药性感染的治疗。”
同时，AmpliPhi生物科学公司正在加紧测试一款局部外用的噬菌体产品，用于治疗创伤和金黄色葡萄球菌，包括耐甲氧西林金葡菌引起的皮肤感染。Ⅰ期试验计划于2015年下半年开始，在约24名美国士兵中观察药品的安全性和有效性。“抗生素是静态的分子，”AmpliPhi全球研发主管Sandra Morales说，“噬菌体是智能药物，这正是我们需要的——可以随细菌而动。”
自然选择
噬菌体是天然的细菌捕食者，从古至今都与细菌一起演变进化。每个“噬菌体”以特定菌株为目标，先与细菌细胞表面的特异性受体结合，再导入自身的DNA。在治疗方面，药物研发者更青睐溶解性噬菌体，它能在细菌细胞内复制，使其破裂释放出新的病毒。很少人愿意研发溶原性噬菌体，这种噬菌体能将自身的遗传物质与细菌DNA整合，可能会让细菌具有新的耐药性或毒性。
噬菌体一旦与病原菌结合后就会开始复制，数量迅速增加直到细菌灭亡。如果噬菌体没有被其他生物消灭掉，就会被身体温和地清除掉。这是噬菌体疗法最有吸引力的地方。
用噬菌体来治疗的概念在一百年前就萌芽了。1917年，加拿大医生Félix d’Herelle作为这一领域的奠基人，第一次分离鉴定了噬菌体，证明它可以用于治疗人类细菌感染。虽然在西方国家噬菌体疗法因抗生素的出现湮没无闻，但在没有抗生素用的前苏联和波兰，这一疗法却被视若珍宝。如今，格鲁吉亚还在继续卖着噬菌体制剂。
那么，为什么这种疗法发展得这么缓慢？“在共产主义时代，不是所有在这里发表的研究都是可靠的。”波兰科学院噬菌体实验室和治疗中心的教授Andrzej Górski说得很坦率。虽然做了临床试验，但缺乏盲法、噬菌体与抗生素联用等因素混淆了阳性结果。噬菌体研究只用俄语和波兰语发表妨碍了研究成果在西方国家传播，让人们对噬菌体疗法持怀疑态度。当时的噬菌体制剂生产也不满足药品生产质量管理规范，这又是一个问题。
2003年左右，噬菌体疗法似乎要回归了。生物技术公司Exponential Biotherapies在健康志愿者中完成了靶向耐万古霉素粪肠球菌的噬菌体混合剂Ⅰ期临床试验，但结果不理想，没有达到临界阈值。“其中一些研究本来可以设计更强的终点指标，”Morales说，“研究人员错过了这个机会。”噬菌体疗法难成气候还有一个关键的原因是资金缺乏，投资人担心噬菌体产品的知识产权保护问题，行业里也没有达成共识。
管理争论
Gabard认为，新的耐药菌株出现（如产生超广谱β内酰胺酶的大肠杆菌），加上欧洲医院广泛呼吁抗生素替代产品，可能扭转了人们对噬菌体疗法的态度。2015年6月，EMA召集了大约50位药品研发者、科学家和领导人在伦敦开了一天研讨会，商榷噬菌体研发上的重要问题。
值得注意的是，噬菌体对特定菌株的特异性是一把双刃剑。一方面，它可以保护一部分体内的共生菌群，减少继发感染。另一方面，这也意味着单用噬菌体治疗时，临床医生必须首先确定引起感染的特定菌株。虽然一些噬菌体治疗中心，包括Górski的诊所，已经用上了这种个体化的治疗方案，但要在临床上证明每一种个体化的噬菌体疗法都有效，的确耗财耗力。所以，噬菌体单药治疗既没有广谱抗生素覆盖的范围广，也不能在紧急情况下说用就用。
目前的共识似乎是，噬菌体混合剂疗法可能是最佳的解决办法。现在，正在审查的产品中包含噬菌体混合物，同时靶向同一菌种的不同菌株。在Phagoburn试验中，一种疗法是含有13种噬菌体的混合剂，靶向大肠杆菌；另一种疗法是含有12种噬菌体的混合剂，靶向绿脓杆菌。在AmpliPhi推出的主打产品中，因为金黄色葡萄球菌的遗传差异更低，用3种噬菌体制成的混合剂大概就够用了。混合剂不仅扩大了细菌覆盖范围，而且有助于防止耐药性出现，特别是混合剂中的一些噬菌体能靶向不同的细菌受体的时候。然而，研讨会上有专家提出，把混合剂中的噬菌体拿来依序使用是否是一个避免细菌耐药的更好方法。“显然，会上不是每个人都在相同的层面。” Cavaleri说。
虽然混合剂中的每种噬菌体是否需要单独测试似乎已被搁置，但现在管理上的问题又出来了。噬菌体混合剂理论上的优点是，总有个别噬菌体在耐药性出现的时候可以派上用场。但是药物研发者需要每次都花费高昂的成本进行新的临床试验来证明这种推测吗？EMA的管理事务官员Zigmārs Sebris说，“在这种情况下，我们一定会鼓励研发者尽早与监管人员讨论他们的方法”，并称现有的监管框架有“一定的灵活性”。
Morales说，她已经发现包括美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）在内的监管机构都非常感兴趣。而且，FDA在2006年就批准了噬菌体用于食品生产。
但是，要想让更多新颖的噬菌体疗法问世，至少要在临床试验中确凿地证明一次噬菌体的疗效。不到那时，恐怕药物研发界会一直观望等待。Morales说，“大型制药公司都在伺机而动，他们很关注。但是他们希望在采取行动前看到漂亮的临床数据出来。
如果Phagoburn试验成功了，Gabard推测Pherecydes制药公司将扩大治疗适应症以便用于更多患者，如金黄色葡萄球菌引起的骨折深部感染。AmpliPhi公司已经完成了靶向呼吸道感染的致病菌绿脓杆菌的噬菌体混合剂的临床前试验，正准备在囊性纤维化患者中开展临床试验。
几家小型生物技术公司也参与了进来。2014年，TechnoPhage公司经FDA批准开始TP-102的临床试验，该产品含有靶向葡萄球菌、假单胞菌及不动杆菌的噬菌体，用于治疗糖尿病足部溃疡。该公司现正在筹备Ⅰ期临床试验。Novolytics公司正在对靶向耐甲氧西林金葡菌的噬菌体混合剂——NOVO12进行临床前测试。
噬菌体疗法的研发历程崎岖不平，但是临床对抗生素替代品的迫切需要鼓舞着研发者排除万难，让这一疗法走上临床。“现在，股东们终于认识到抗生素耐药性的巨大威胁——从患者团体到政治家到公共卫生当局。”Cavaleri说，“我想这就是为什么说现在是找出噬菌体疗法价值的好机会。”
（作者：仇正虹、邱梅)
参考文献：Nature 2015;14:515-516