美国范德比尔特大学干细胞生物学中心的Hannah N. Worchel和Mark A. Magnuson在最近发表的一篇综述中表明，利用两个细胞因子对糖尿病小鼠进行短暂的治疗，能够诱导腺泡细胞向β细胞转化，并在一定程度上足以持久地恢复正常血糖水平。

1型糖尿病（type 1 diabetes，T1D）是一种自身免疫性疾病，由于免疫系统对自身胰腺的β细胞展开攻击，导致其功能受损。过去十年间，科学家们一直在努力开发新的替代β细胞或者β细胞再生的治疗方案，其中，重编程其他非β胰岛细胞成为新的β细胞的方法似乎具有特别的吸引力。如果可以实现，该方法将会很有优势，因为新一代的β细胞将会是自体移植的，而且会在他们自己的自然解剖学位置——胰腺生成。为了达到这个目的，加州大学糖尿病中心的Baeyens 等通过对实验过程进行标记而证实，糖尿病小鼠短暂使用表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF)和睫状神经营养因子(ciliary neurotrophic factor，CNTF)，能使其胰腺腺泡细胞稳定地转化成能表达胰岛素的β样细胞。

到目前为止，人们仍然认为胰腺细胞具有相对固定的细胞特性，不会在正常的生理环境下发生改变。然而，新的证据显示，在胰腺损伤（胰腺导管结扎或者是化学消融β细胞）之后，细胞类型可以发生转化。通过这些研究，人们开始重新认识胰腺细胞，即胰腺细胞比起先前认为的更具可塑性。例如，在几乎消融了全部的β细胞之后，尽管血糖没有恢复正常，但分泌胰高血糖素的α细胞转化成了能够分泌胰岛素的β细胞。通过药物处理改变α细胞的组蛋白标记，也能诱导α细胞转化成β样细胞。但是，虽然β样细胞也能够分泌胰岛素，但是它却不具有真正的天然β细胞（即自然发育过程中生成的β细胞）的所有特征。

另一方面，胰腺的腺泡细胞在功能和发育上都不同于胰腺内分泌细胞（如β细 胞）。与胰腺内分泌细胞不同，腺泡细胞分泌消化酶到胰腺导管（一般不分泌胰岛素），并且表达完整的一套细胞型特异的转录因子（如Ptf1a）。而这些转录 因子促进腺泡细胞以一种与内分泌细胞完全不同的发育路径分化。此外，腺泡细胞在其内分泌基因片段的启动子具有更为广泛的抑制性组蛋白修饰。因此，相对于α细胞，这些腺泡细胞的特性使它们难以重编程成β细胞。然而，事实上腺泡细胞是胰腺中最多的细胞类型，这或许是α细胞所不具备的优势。相比α细胞而言，在适合的重编程情况下，大量的腺泡细胞应该能产生更多新的β细胞。要想T1D患者的再生治疗真正起到效果，那么必须能制造足够数量的新β细胞，从而使患者的血糖水平完全恢复到正常水平。

2008年取得重大进展后，Zhou等人发表了相关文献表明，重组腺病毒编码的Pdx1、Ngn3和MafA转录因子（胰腺β细胞形成所必须的因子）促使小鼠胰腺腺泡细胞产生新的β样细胞。尽管这是一项重大的进步，小鼠的血糖状态得到了很大的改善，但是在糖尿病小鼠模型中，体内葡萄糖代谢并没有完全恢复。这个研究虽然提示了重编程胰岛腺泡细胞转变成β细胞将来在临床上的可行性，但这个研究留下了许多机制问题。比如，转录因子的联合方案和剂量选择是不是最好的组合？每个因子在促成转换过程中都起到了怎么样的作用？新生的β细胞重编程后是否稳定？此外，使用病毒载体是否必要？如果对人体没有风险，那么这个基因转导模型是不是会更难？至少有一个体内实验研究显示，使用病毒载体后，纤维组织母细胞诱导多能干细胞重编程的效率提高了，所以胰腺腺泡细胞向β细胞转化的重编程应该也一样。因此，在未来人类胰腺细胞重编程临床应用可行之前，需要克服实践障碍，许多问题仍然需要解答。

加州大学糖尿病中心的Baeyens等人为胰腺腺泡重编程转化为新的β细胞描绘了一条更具临床可行性的道路。他们的方法依赖于内源性可溶性因子的短暂暴露，而不是通过感染表达转录因子的重组病毒。具体而言，Baeyens教授等人使用四氧嘧啶（对胰岛β细胞有特定破坏作用的毒素）来损伤小鼠β细胞。在这些小鼠发生高血糖的第五个星期，研究者在小鼠腹腔内移植能够释放细胞因子EFG和CNTF的迷你渗透泵。这个微型泵能够连续7天释放出这两种细胞因子。令人惊讶的是，这种细胞基因治疗能使新的β样细胞对葡萄糖产生反应，并且胰岛素分泌能力几乎与真正的β细胞相当。由此，小鼠恢复到了正常血糖水平，且至少维持248天。

既往的研究显示，在适度的β细胞破坏条件下，β细胞能够通过原先已经存在的β细胞自我复制而再生。Baeyens等人发现，当β细胞损伤与细胞因子治疗同时发生时，只有小部分新生成的β样细胞是来源于原先已经存在的β细胞。谱系追踪实验表明，大量的新生成的β细胞确实是从胰腺腺泡细胞增殖而来的，只有约4%的新生成β细胞是来源于原先存在的β细胞和导管细胞。DNA甲基化分析显示，细胞因子处理的小鼠中，有两个β细胞特异的启动子发生去甲基化，一个腺泡细胞特异的启动子呈现高甲基化。因此，他们的发现证实，新生成的β细胞采取了一种新的表观遗传学谱，而这可用于预测细胞是否被重编程。

Baeyens等人的研究展示了驱动腺泡细胞向β细 胞转化的分子机制的两个方面。第一，他们有力地证明了，细胞因子可以诱导Ngn3的表达（一个内分泌细胞发育分化所必要的转录因子）；具体而言，在遗传消 融Ngn3可以降低腺泡细胞的重编程能力，并且可以阻止血糖水平的完全恢复。这一发现与之前的研究证实一致，即腺泡细胞在体内向β细胞转化的重编程中Ngn3是必要的。第二，在胰腺细胞中，遗传消融Stat3（细胞因子治疗激活的一个胰腺细胞内信号蛋白）后，腺泡细胞转变成β样 细胞的数量减少。Stat3的参与并不奇怪，因为EGF和CNTF可以激活STAT3信号通路。虽然有报道显示，腺泡细胞中的STAT3信号通路如果持续 激活，会导致导管组织的变形，而且与胰腺肿瘤发生也有关，但是这种毒性作用可以通过EGF和CNTF的短暂暴露来避免。当然，也可以通过其他参与重编程的 信号通路或因子来实现，这样就可以尽量避免激活STAT3所带来的风险。事实上，该项研究发现仅仅使用细胞因子就已经足以诱导腺泡细胞向β细胞转化。

尽管许多疑问和问题依然存在，例如人类胰腺细胞是否也和小鼠胰腺细胞一样那么具有可塑性，但Baeyens等人的研究提示，使用自然存在的细胞因子去激活人胰腺腺泡细胞的信号传导通路来促进它们分化成新的β细胞是完全有可能实现的。批评家无疑将会迅速指出，即使糖尿病病人能产生新的β细胞，也需要预防糖尿病因潜在的自身免疫功能紊乱而摧毁新生的β细胞。为了实现这个目标，我们需要发展安全的免疫抑制策略，以达到损伤或损毁新生β细胞的目的。

尽管在T1D根治方案推出之前，仍然需要攻克许多难关，Baeyens等人的发现还是被认为是非常重要的，也是令人兴奋的医学进步。Baeyens等的研究不仅进一步表明了T1D的再生治疗是可行的，同时还提示了，基于细胞因子的治疗策略或许比病毒转导的转录因子治疗策略更有希望再生治疗的目的。在腺泡细胞转化为全功能的β细胞的有效重编程过程中，Baeyens等人的研究报告一定会引发新一轮的相关研究热潮，并推动研究者去研究β细胞转换再生的相关信号传导通路、转录因子和表观遗传学修饰。

此前有研究指出，通过病毒载体引入特定的转录因子，可以在小鼠体内对腺泡细胞进行重编程。但Baeyens及其同事首次向人们展示，通过药物治疗就可以在活体动物中将腺泡细胞重编程为β细胞。病毒载体有一定的风险也比较难操作，而药物注射既简单又安全。这项研究为人们提供了新的实用策略，有助于治疗与β细胞功能障碍有关的糖尿病。

我们相信，会有那么一天，某种小分子会被认定为具有特异的速效重编程作用，并且对于被疾病损伤或损毁的β细胞具有再生作用。将来，糖尿病患者或许会从中获益。事实上，这已不再是遥不可及的事情了。

（作者：倪金杰、费正弦)

参考文献：《Nature Biotechnology》2014;32: 63-64