日本大阪大学医学院的Jun-ichi Nishimura等开展的一项研究显示：临床上在治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH)时，C5基因突变可导致其靶向治疗药物依库珠单抗(Eculizumab)无效。这一成果发表在近期《新英格兰医 学杂志》上。

依库珠单抗是人源型抗补体C5蛋白单克隆抗体，能通过与C5结合抑制补体介导的溶血从而治疗PNH。为了研究部分患者对其耐药的原因，Nishimura等人对经依库珠单抗治疗后，不同预后患者的C5基因进行了测序研究。

结果发现，在总共345名接受依库珠单抗治疗的PNH患者中，11名患者对于依库珠单抗治疗效果欠佳。

通过测序发现，这11名患者均发生了C5基因杂合突变(2654G→A)，导致了下游第885位精氨酸突变为组氨酸，蛋白质的三级结构随之发生了变化，针对这一位点的抗体也就无法正常发挥作用。

在患者中这一 突变率达到了3.2%，与在健康人群中的突变率3.5%几乎一致，并且在中国的汉族人中也可以发现同样的突变；在阿根廷的一位亚裔PNH患者中同样具有非 常相似的突变(2653C→T)，导致下游第885位精氨酸突变为半胱氨酸，在下游蛋白质结构发生变化后，同样对依库珠单抗耐药。

在体外实验中，无论突变与否，补体C5都会引起溶血，但只有野生型C5才能被依库珠单抗封闭。因此，C5基因突变引起下游氨基酸的改变直接导致了依库珠单抗对于PNH的治疗无效。

值得欣慰的是，研究人员发现，在体外实验中，针对C5基因其他位点的单克隆抗体N19-8能有效拮抗以上各种突变体，为依库珠单抗耐药患者带来了希望。（作者：刘元)

参考文献：《New England Journal of Medicine》2014;370:632-639