候选基因和全基因组关联研究（genome-wide association studies，GWAS）识别出了很多与人类疾病风险相关的基因改变，而其中很多还需要进一步的研 究来重复结果。美国范德堡大学医学院的Joshua Denny等对电子病历（electronic medical records，EMRs）开展了一项迄今为止最大规模的全表型组关联研究（phenome-wide association study，PheWAS）。对于尚待确认两者间相关性的目标基因型和多种表型而言，这种方法可以在无偏倚的情况下重复，甚至于新发现它们间的一些关系。

近年来，GWAS提供了一种探索基因改变对人类病理生理学影响的强大的系 统方法。2005年以来，开展了超过1500项GWAS研究，发现了与近250种疾病和遗传特征有关的基因改变，这些研究列表都可以在美国国家人类基因组 研究所（National Human Genome Research Institute，NHGRI）的网站上找到。大多数GWAS仅调查一种疾病或特征，随着这种单基因改变-表型关系的逐步累积，研究者偶然发现，单一位 点可以与多种疾病有关，也即基因多效性。最近一项对NHGRI GWAS列表的分析发现，列表中报道的17%与表型有关的基因以及4.6%单核苷酸多态性（single-nucleotide polymorphisms，SNPs）都有多效性。

探寻基因型-表型关系、检测多效性的另一种与之互补的方法是PheWAS。利用PheWAS可以检验某一特定基因改变与很多病理生理学异常和/或临床结局及表型的关系，但这一方法是否能用于发掘与多种表型相关的基因改变呢？这项大型新研究给出了肯定的答案。

Denny 等从13835名欧洲血统的人的EMR中获取了1358种表型，将之与3144个SNPs关联起来，这些SNPs都已经被GWAS提示与人类特征有关。在 77种此前已被GWAS研究发现的SNP-表型关系中，这项PheWAS重复出了66%（51/77），并新发现了63种非常可能有关系的SNP-表型 （P＜4.6×10-6，假阳性率＜0.1），其中一些关联为多效性。而与三种表型（日光性角化病、脂溢性角化病及非黑色素瘤性皮肤癌）相关的SNPs，在一个独立队列（n=7406）中经过了重复验证。

这项研究表明，对以EMR为基础的队列开展PheWAS不仅可用以重复基因型-表型的关联，还可以发现多效性基因，全面阐释人类疾病与已知突变的关系。（作者：白蕊)

参考文献：《Nature Biotechnology》2013; 31:1102-1110