2012年12月31日，美国食品药品监督管理局（FDA）宣布，批准新药Bedaquiline用于治疗多重耐药肺结核（MDR-TB）。Bedaquiline新药申请是在加速审批的情况下获得批准的，疗效评估的依据是一项替代终点指标——痰培养结核菌阴性。Bedaquiline的临床研究数据显示，与安慰剂对照，标准MDR-TB治疗的基础上加入Bedaquiline，能让患者痰培养的结核分枝杆菌从阳性转变为阴性。

    此次FDA快速批准Bedaquiline上市，也是对临床多重耐药结核感染“泛滥”和“无药可治”尴尬局面的积极回应。事实上，Bedaquiline的快速审批可能存在较大的临床风险：临床试验中的替代疗效终点指标，是否真正能够反映临床获益？

    理想情况下，药物批准上市应该是基于多个大样本量的试验，后者应该包含随机化分组的几千例患者和评估实际的临床预后指标。然而，相反的是，有关Bedaquiline的核心研究的样本量相对较小；最初的有关痰培养改变的发现是来自于一个47例患者的8周观察试验。研究者另外招募了161例患者进行了一个随访研究。在第二个研究观察到24周时，79%的Bedaquiline组患者出现了痰培养变化，而对照的安慰剂组为58%。在随后的评估终点方面，每个亚组均没有显著性差异。

    安全性方面，试验组患者的死亡率是对照组的5倍（10/79 vs. 2/81）。在新药组死亡的10例患者中，5例患者死亡原因是肺结核，提示治疗失败，而对照组只有2例死亡。没有任何单一原因解释了Bedaquiline组剩余五个患者的死亡，其中有几名可能与肝毒性有关。此外，Bedaquiline可能会引起QT延长，后者可导致心室颤动。上述药品风险，均已在Bedaquiline的产品说明书中被加以黑框警示。

    过去的几十年里，美国 TB发病率已有明显下降，但由耐多药菌株引起的患者比例在全世界范围内上升。MDR-TB已经是一个影响全球的临床和公共卫生问题，尤其治疗手段非常有限。近年来，由于很少有创新的抗感染药物被批准进入市场，FDA面临很大的压力,这也是FDA最终接受了相对不太严格的标准而批准Bedaquiline上市的原因之一。当然，Bedaquiline独特的抗菌机制——抑制分枝杆菌的ATP合成，也让FDA专家委员会对该产品的临床表现比较看好。

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    虽然近年来FDA已经在努力“缩短”药品审核所需的时间，但来自医药企业和其他方面的压力还是要求它能更快和更多地批准药物上市。从1992年起，由药企支付的补助金（使用者酬金，user fees）已经在补偿评审新药的FDA专家薪酬，从而来弥补国会预算的下降。在这样的时间压力下，所作出的决策可能随后会导致不可预料的安全性问题。2012年底，FDA的评审专家要同时面对“使用者酬金”计划截止时间表（的到来）和药企要求增加每年度的批准上市的药物数量。

    以单一替代指标进行疗效评估可能会导致“灾难性”后果。降糖药罗格列酮就是典型的药物之一，该产品是一种胰岛素增敏剂，由葛兰素史克公司生产，于1999年通过FDA批准。FDA在批准该产品上市时，所采纳的疗效评估指标为血红蛋白A1c的降低水平，而非糖尿病进展性终点事件（如并发症的发生率、死亡率等）。罗格列酮上市8年后，大样本临床研究发现，该药物能显著增加心肌梗死的发病风险。依折麦布（Vytorin,Zetia)是另一个采用替代（降低低密度脂蛋白胆固醇水平）指标获准上市的药物，然而，在该产品上市后10年仍没有令人信服的证据显示能降低心血管疾病发病风险。当然，对那些致病环节非常明确的疾病，替代指标的疗效评估价值是可以被接受的。例如，对于治疗人体免疫缺陷病毒（AIDS）的药物，病毒载量是一个可靠地预测有效性的指标；他汀类药物，降低低密度脂蛋白胆固醇水平能减少心血管发病风险。此外，降低血压能有助于预防中风和其他心血管事件。

    按照法律规定，如果FDA根据一个替代指标授权并加快批准某个药品，其生产企业必须额外进行试验，以验证原先决策的合理性。然而，对于Bedaquiline，评审机构同意该产品的确证性试验可以在2013年下半年或2014年启动招募患者，而研究结果可能到2022年还无法得出。尽管所获得的证据存在矛盾，评审机构并未延迟该产品的批准上市时间，对于这一决策，审评机构也未予以合理的解释。进一步研究将有助于揭示Bedaquiline的新型作用机制是否对MDR-TB患者有益。但是，能够直接反映该药物临床获益的数据目前尚无法获得，更要命的是，令人烦恼的证据表明是朝着相反方向的。

    此前，一个名为“公共市民”的美国消费者维权团体对FDA的决定提出了较为尖锐的批评。在2012年12月21日给FDA的一封信中，该组织敦促评审机构阻止该药物的批准上市；对后期计划开展的确证性临床研究，该组织认为此前的数据已经提示该药物没有临床获益而且反而会增加5倍的死亡风险，从伦理的角度考虑，根本不应该开展。

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    FDA批准Bedaquiline的决策还存在药物经济学方面的争议，因为在美国MDR-TB非常罕见（2011年发病<100例），Bedaquiline“孤儿药”的资质，让该公司获得了大量的联邦研究和开发信用贷款及其他财政收益。此外，根据FDA的相关规定，如果一个公司研发的药物被批准用于治疗一种被忽视的疾病，该公司将获得评审机构颁发的一份特别“证书”，授权该公司研发的其他任何新产品可以进入加速审评通道，Bedaquiline就已经赢得了这样一份“证书”。这些“证书”的估值可达数亿美元，其价值主要来自两个方面，一是“证书”赋予的快速审评特权节约了新药审批的时间，相对扩展了该产品的市场占有时间；二是美国法律允许这样的“证书”被转卖给其他公司，后者可借助这些“证书”加快其自身研制新药的审评。如此看来，与患者潜在的临床获益相比，Bedaquiline给生产企业带来的潜在的财政获益更为明显。

    在随后几年，FDA这种选用替代指标的对药物疗效进行评估的方法将面临多重检验，这也是对其决策的科学性和政策勇气的一个重要考验。面对日益增加的外部压力，将来可能会有更多的替代疗效指标，如实验室检查结果或影像学结果被FDA所接受，用于药物疗效和/或安全性评估；但不管未来如何发展，只有当这些替代指标与治疗有效性之间确实存在良好的相关性时，替代指标才有可能被采纳。在此基础上，被批准上市的药物还必须针对这种假定联系开展验证性试验，以检验药物真正的临床疗效和安全性。当临床获益（如：疾病进展和死亡）与替代指标的阳性结果背道而驰时，审评机构应当做出暂缓或拒绝批准上市的决定，直到有更多的证据能消除这些矛盾，而不应该根据那些不足的信息来恩赐般地过早做出批准上市的决定。

（作者：王敏骏、刘荣军）

参考文献：《Journal of the American Medical Association》2013;309:1349-1350