酒精是目前应用最广泛的精神药品，当其被误用时，可出现毒性效应。发育中的胎儿最容易受到乙醇的毒害，学界将乙醇对胎儿产生的毒害称为胎儿酒精谱系障碍（Fetal Alcohol Spectrum Disorders），简称FASD。目前，FASD在北美的发病率约为1%。FASD与胎儿的多个器官发育不良有关，包括中枢神经系统。FASD对中枢神经系统的损害范围很广，包括骈氏体。这种症状上的差异给确诊及治疗FASD带来极大不便，也使医学界希望彻底认识FASD发病的变异情况。

    从胚胎乙醇暴露变异的结果来推知其原因是目前较广泛的研究手段。乙醇暴露的剂量和时间与胎儿表型间存在关联。此外，遗传影响也能改变胚胎乙醇暴露的结果。在人类双胞胎的研究中，100%的同卵双胞胎表现出FAS一致性，而异卵双胞胎的一致性仅有64%。而在模式生物中同样发现了对乙醇敏感性的品系特异性差异。虽然这种变异的直接原因是未知的，但在《PNAS》发表文章的Dou等人看来，ERK信号及L1功能的变化可能在其中发挥作用。

    Dou等人发现，ERK信号参与了酒精对L1所介导的细胞粘附过程的抑制。他们还发现，抑制ERK信号可阻止酒精对L1粘附的抑制作用，而且抑制ERK的磷酸化将阻滞酒精诱导的粘附缺失。Dou等人继续研究称，容易受到酒精干扰的细胞或小鼠种系往往有ERK信号的高表达。这些结果直接指向了FASD多样性产生的潜在机理，并提示其他几种乙醇所介导的效应多样性可能存在同样的解释。但目前的研究还需延伸至体内来说明ERK信号的放大能够导致酒精对L1的作用以及FASD的疾病表现的差异。

    L1细胞粘附在神经发育的过程中具有多种功能。对多个不同研究模型上L1的分析表明，L1在轴突元的生长、轴突的路线寻找等方面发挥重要作用。在人体，L1的突变能够导致CRASH综合征，这种疾病是一种X染色体相关的神经发育障碍，主要特征为骈氏体发育不全和脑积水。与FASD一样，CRASH的表型也呈现多样性。

    FASD的症状与CRASH综合征的一些表现相同，使得人们考虑酒精可能抑制了L1的功能。1996年，人们首先在NIH/3T3细胞中发现了酒精对L1所介导的粘附产生抑制作用。随后的研究发现，酒精显示出了对轴突生长的抑制作用，以及L1对酒精诱导的神经元细胞死亡起到了保护作用。酒精改变了轴突的生长动力学，而L1能够保持轴突对诱向因子的正确应答。使用光活化形式的正丁醇和正辛醇，人们随后发现了L1第一和第四免疫球蛋白结构域接口处存在酒精结合口袋，表明酒精可能会改变L1细胞外结构域的构象。

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    一些细胞内的效应蛋白能够介导L1的信号及功能，这其中包括ERK。Dou等人的数据显示，细胞内的ERK蛋白通过改变L1的细胞外构象（这被称为由内向外的信号），从而使乙醇结合位置暴露给酒精。因此，细胞内蛋白的磷酸化导致细胞外乙醇结合位置发生变化。

    有趣的是，C57BL/6J小鼠的5号染色体含有基因调控子，与129/Sv小鼠相比，其L1突变可能产生更为严重的脑积水。尽管该处仅有约565个基因，但确定那些调节ERK通路的基因是否存在其中是非常重要的，因为Dou等人发现C57BL/6J小鼠本身高表达ERK。在不同的环境下，酒精能够增强或减弱ERK信号通路，这表明精确的细胞内环境决定了酒精是否能够抑制L1。ERK通路在细胞内激活的位置特异性与相应的酒精对L1功能的影响如能在此模型中得以研究，将会是很有意义的。总的说来，Dou等人的数据说明酒精与L1在发育过程中的相互作用可能受到基因的调控。

    尽管L1在发育过程中的重要作用已经越发明确，L1同样在成年人体内有功能。在海马中，神经再生纤维表达L1。L1也能够调节长时程增强效应和记忆巩固。长期饮酒导致的记忆和其他神经受损往往与海马的受损有关。另外，自愿饮酒量大的小鼠种系其MAPK信号水平上调。总的说来，这些现象提供了一种假设，酒精引起的畸胎可能与酒精所引起的其他神经系统受损及酒精成瘾有着相同的分子机制。

（作者：李秋实、贺利军）

参考文献：《Proceedings of the National Academy of Sciences》2013;110:5285-5286