编码葡糖脑苷脂酶的基因GBA1出现变异是造成共核蛋白病的最大风险因素，例如帕金森病（Parkinson diease，PD）和路易斯体型失智症（dementia with Lewy bodies，DLB）。而那些具有帕金森或痴呆症状的高雪氏症患者或携带者， 其中枢神经系统（central nervous system，CNS）海马区神经元存在带有α-突触核蛋白阳性路易斯体（Lewy bodies，LBs）和路易斯神经突（Lewy neurites，LNs）的沉积，类似的现象也出现在具有神经性或非神经病变高雪氏病的小鼠模型CNS中。为此，研究人员推测，葡糖脑苷脂酶活性的缺失，或者未降解代谢物在溶酶体积聚，可能与PD和DLB发病具有因果关系。研究人员通过对高雪氏病细胞或小鼠模型的研究，发现葡糖脑苷脂酶活性的异常降低将导致有α-突触核蛋白聚合物水平的升高。此外，另有研究在PD和DLB患者的脑脊髓液和大脑样本中观察到了葡糖脑苷脂酶活性的下降（无论该患者是否带有GBA1基因的变异）。这些证据都提示，葡糖脑苷脂酶活性的下降也许与共核蛋白病有关。

    哥伦比亚大学医学中心的研究人员在之前的研究中发现，早期给予葡糖脑苷脂酶处理能够调控高雪氏病相关共核蛋白病症状前小鼠模型（Gba1D409V/D409V）中的α-突触核蛋白的聚合并缓解相关的认识障碍。为了进一步探索其中的联系，研究人员提高了Gba1D409V/D409V小鼠和转基因过表达A53T α-突触核蛋白小鼠的CNS中葡糖脑苷脂酶的活性，从而测试其功效。结果发现，Gba1D409V/D409V小鼠CNS中的葡糖脑苷脂酶在表达后能够完全修正异常的毒性磷脂葡糖鞘氨醇的积聚并降低泛素、tau水平和蛋白酶K-抵抗α-突触核蛋白的聚合。重要的是，Gba1D409V/D409V小鼠海马区的葡糖脑苷脂酶表达同样能逆转小鼠的认知障碍。类似的，A53T α-突触核蛋白小鼠CNS中的葡糖脑苷脂酶表达能降低可溶性α-突触核蛋白水平，这表明提升糖苷酶活性能调控α-突触核蛋白，可能同样能调控α-共核蛋白病的进展。因此，提升CNS中的葡糖脑苷脂酶活性为治疗GBA1相关或非GBA1相关性共核蛋白病（如PD）提供了一种潜在的治疗方案。（作者：沈颖)

参考文献：《Proceedings of the National Academy of Sciences》2013;110:3537-3542