1961年12月16日是一个被载入史册的日子。那一天，《柳叶刀》杂志刊登了一篇来自一位澳大利亚产科医师的快讯，详细描述了因怀孕期间服用沙利度胺（thalidomide）而导致新生儿先天性畸形的悲剧。而在此之前，一位德国儿科医师Widukind Lenz曾写信给沙利度胺的制造商，表达了他个人对于沙利度胺导致多种潜在出生缺陷的忧虑，并在一个儿科会议上陈述了他的总结数据。1961年11月21日，沙利度胺被撤出德国市场，但在其他国家仍继续销售。
沙利度胺最早是由瑞士的一家名为Ciba的药厂（瑞士诺华公司的前身之一）在1953年首次合成的一种化合物。Ciba药厂的初步实验表明，这种药物并无确定的临床疗效，便停止了对此药的研发。同时期，联邦德国的一家名为格兰泰（Chemie Grünenthal）的化学制药公司对沙利度胺很感兴趣。他们尝试了将沙利度胺用做可治疗癫痫的抗惊厥药物和抗过敏药物，但实验结果令人失望。然而，研究人员在进行上述实验过程中意外发现，沙利度胺具有一定的镇静安眠的作用。
最初的动物实验室数据显示，沙利度胺“绝对”安全：不管给予多大剂量，它都不会导致实验大鼠死亡。按照当时的法案，只要保证药物是安全的，就可以进行临床试验。在德国，格兰泰公司将沙利度胺分发给他的雇员和当地医生进行试用。事实上，格兰泰公司并没有藉此收集临床数据，而是将临床试用当成了市场铺垫和市场推广的一种手段；临床医生似乎也对这种绝对安全的药物充满信心，医生和患者的主观感觉取代了临床数据。直到“反应停”事件全面爆发，格兰泰公司也没能拿出当年的临床试验数据。
在沙利度胺出事前，英国对于药品的监管仅仅只有对有效成分的质量控制，而没有要求制造商为药品的临床安全性及有效性提供证据。而且，管理方主要是药房，目的是为了控制有毒药物的销售。美国同样存在类似的情况，直到1938年，美国政府修订了联邦食品药品及化妆品法案（Federal Food,Drug and Cosmetic Act），要求制造商既要披露药品的化学组成及制备方法，又要提供安全性证据。1960年，两位美国参议员，Kefauver及Harris，提出要再次修订该法案，要求制造商在产品获批前提供有关有效性的证据。这项提议一开始并未在国会中通过，直到沙利度胺问题浮出水面。在美洲，尽管沙利度胺在加拿大批准上市，但其在美国并没有得到获批，因此使得美国最大限度地避免了一场药物性灾难的发生。
沙利度胺于1957年作为一种苯巴比妥类药物的替代药被引入当时对药品几乎毫无监管的德国市场，制造商对外宣称该药对任何人都是十分安全的（即便在过量的情况下，沙利度胺也比巴比妥类药物更安全），甚至包括“妊娠期的母亲及儿童”。在制造商的宣传造势下，很多医生大量处方沙利度胺给孕妇用以治疗妊娠呕吐。成千上万名德国妇女享受到了“反应停”带来的安稳睡眠和愉悦心情，“孕妇的理想之选”、“反应停”的广告语真的名副其实！
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随着格兰泰公司流水线的运转，每个月，这种蓝色的小药片被成吨成吨地生产出来。同时，这股风潮开始席卷世界，英国、澳大利亚、加拿大、日本⋯⋯在46个国家里，“反应停”拥有超过40 种华丽的名字。比如在瑞典，它被贴心地叫作“临时保姆”。
据统计，仅在1959年的联邦德国就有近100万人服用过反应停，甚至在联邦德国的部分州内患者不需要医生处方就能购买到反应停。
此时，一场巨大的悲剧早已埋下伏笔。1960年，一家小的美国制药公司Richardson-Merrell曾向美国食品和药品管理局(US Food and Drug Administration，FDA)提出申请将沙利度胺以商品名Kevodon在美国上市。当时刚到FDA任职的Frances Kelsey博士负责审核这个申请，她对申请材料中的一些药理数据不满意，而且对申请报告中提到的该药物可能引发的神经炎副作用很警惕，她也从其它的一些报告中隐约听说了这个药物的不可靠。她坚持己见要求申请方提供更多的科学数据而不仅仅是病人们的见证，并否决了其上市的请求。因为Kelsey博士的坚持，使美国免受其害，为此，肯尼迪总统给Kelsey颁发了“杰出联邦公民服务奖章”。到1961年底沙利度胺被撤出前，估计该药已造成1万多例儿童发生先天性畸形，如海豹肢畸形。正是因为沙利度胺药害事件严重的社会影响，公众要求国会立法加强药物的监管。1962年10月10日，美国国会通过了《Kefauver—Harris修正案》。FDA由此也逐渐成为世界食品药品检验最权威的机构。
在沙利度胺事件发生前，英国政府已经开始关注上市后药物的安全性。1959年，政府首席医疗官主持并成立了一个工作小组，并在1962年的一份报告中陈述“新药在没有充足证据表明其安全性的前提下就上市销售及供应，这是目前法律中存在的一项严重缺陷”，然而报告中并未提及药物有效性方面的问题。沙利度胺事件的出现迫使政府加紧制定药物法案。1962年6月，英国成立了新的专家委员会，并建议设立一个独立的咨询机构——药物安全委员会（the Committee on Safety of Drugs, CSD），在更多更完善的立法改革引入前作为临时的保护性措施。该委员会的职责是建立新药的安全体系，监控现行药物的不良反应，并保证医疗从业者及时得到通知。CSD并未被授权评估药物有效性，且无执法权，对新药的监控完全依赖制药业主动提交的报告。出乎意料的是，药企提交相关报告及数据的自觉性非常好，一部分原因来源于沙利度胺事件的压力，另一部分原因是为了避免英国政府像FDA那样采取更严厉的监管程序。
欧洲经济委员会（The European Economic Commission ,EEC）也对沙利度胺事件作出了反应，并于1965年颁布指令：拒绝给予出现如下问题的产品市场授权：1.产品的化学组成未公布；2.在正常使用情况下对人体有害；3.无证据或没有充足的证据证明产品的有效性。由于该指令在英国加入EEC前就已经颁布，因此并不适用于英国。然而，英国政府认为对于本国民众的保护水准不应该低于其他欧洲国家，因此在1968年，英国国会通过了药品法案，该法案覆盖了市场销售药品的有效性、安全性及质量，并认识到安全性问题的评估应该与药物的疗效联系在一起。该法案通过一套临床试验批准体系引入了对临床试验的监管机制，走在了欧洲其他国家前列。药品法案于1972年在英国正式生效。
与欧洲不同的是，美国对于沙利度胺事件的反应更快。由两位美国参议员Kefauver及Harris提出的修订食品药品及化妆品法案很快获得通过；同时，1962年之前上市的药品也根据法案被分为“有效”、“无效”或“需要更进一步的研究”三类。此外，药品的不良反应要求上报到FDA。美国的这些措施的施行要比欧洲药品法案早10年。
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这些立法举措对于制药业意义深远。药品的整个测试过程被规范化，并建立了专门的临床研究机构。但令人惊奇的是，新法案的颁布并没有阻碍新药的研发，上世纪60年代也成为药物研发的黄金时代，许多经典药物至今仍广泛用于治疗心血管疾病、中枢神经系统疾病及许多其他疾病。
如今，药物开发进入到临床前及临床阶段，监管也变得更严格，尤其对于药物安全性方面的监管，因为临床试验的患者数量有限，并不能保证药品在上市后的临床实践中绝对安全。1963年，欧洲CSD主席写信给每位医学与口腔专业教授，要求他们报告药物治疗中可能出现的不良情况。上市后的临床监测也同时开始执行。报告被提交给英国健康部门，并被标记在黄色卡片上，虽然程序复杂，但至今仍在应用。其他主要的监管权威部门也建立了类似的体系，用来监测药物可能存在毒性的早期信号。不过这种被动的上报形式存在诸多缺陷，如漏报，以及无法衡量不良反应的发生频率等等。欧洲各国在借鉴了药物流行病学技术后，创立了更多形式积极的监督方法，如临床试验患者的记录信息及药物临床数据库等，通过查询就能直接获取药物安全性问题，而不需要依赖医生的通报。由此还产生了一个新名词“药物安全监查”（pharmacovigilance），其含义是上市后药品的安全性研究。
尽管如此，严重的药物安全性问题仍在发生。对于药品的监管必须像科学进步那样与时俱进，新技术（如基因组学）在新药研发中也变得举足轻重，于是，新问题出现了。2006年，一种人源化单克隆抗体——TGN1412，临床前研究中并未发现其存在严重的副作用，然而在英国开始早期人体试验后不久，发生了危及生命的不良事件。TGN1412在不同哺乳类动物体内的清除过程差异显著，甚至其在人体与灵长类动物体内的反应也不尽相同。该单克隆抗体在人体内会造成意料之外的细胞因子生成并释放，其灾难性的结果强调了要在动物研究中模拟人体对药物的应答反应是非常困难的。这一标志性案例使得生物制剂的研发途径、监管方式及首次应用于人体试验的方式都被迫改变。
虽然并不十分引人注目，罗非昔布——一种非甾体类抗炎药的研发成功取决于其卓越的临床疗效。厂家承诺其可缓解关节炎患者的疼痛，而且没有其他抗炎药的胃肠道刺激作用。该药的研发团队通过相关药理学知识预测其可能增加心血管疾病的发生风险，但这未没引起制造商及监管部门的重视。由此，风险管理这一概念开始兴起，目前，对于市场应用的监管不仅包括对已知安全问题的完整评估，也包括对可能出现的安全性问题的预估，另外，还有相关实施细则。
近些年，医疗领域也开始重视风险管理，及对上市后药品质量、有效性及安全性方面的长期监督。类似的想法也被应用于医疗器械的管理。医疗器械也必须像药品那样受到严格监管，并且随着科学进步，许多新的医疗设备进入临床应用，针对新设备的管理方案也应随着时代的进步及时完善。
如今，我们不会再孤立地考虑药物安全性问题。按照几十年前药品法案的概述，药品的安全性必须与其疗效紧密相连。均衡合理的评价一种药物的疗效及不良反应，以及如何在其生命周期内合理地监管，成为药品管理部门及制药工业新关注的问题。尽管上述措施并不能保证下一批重点药物不会给我们带来危害，但可以确定的是，随着药物研发技术及研发手段的进步，药物安全性作为一个核心关注点会越来越被重视，同时，监管力度也会越来越大，这些都将成为降低药品风险的先决条件。
（作者：胡俊、刘荣军）
参考文献：《Lancet》2012;380:781-783