过去十年间，科学家在探索人类癌症遗传学改变方面的努力，推动了对这类复杂疾病的分子机制的理解。虽然人们希望在癌症领域内有更有效的药物，但是在历史上，将癌症研究成果成功转化到临床的比例仍然非常低。令人悲哀的是，与其他治疗领域相比，肿瘤学临床试验的失败率最高。由于肿瘤学方面存在许多未满足的需求，因此可以理解的是，与其他疾病领域比较，开展肿瘤学临床的门槛相对较低，并且有大量的临床前有效性欠佳的药物仍然进入了临床试验。然而，这样低的成功率是不可忍受的或者不能接受的，研究者必须重新评估将发现研究转化为更多的临床成功的方法。
虽然这种疾病确实很复杂，但是造成这么高的失败率还是有很多原因。可以肯定的是，由于临床前工具的局限（例如：不合适的癌症细胞系和小鼠模型），即使是最好的科学家在最好的工作环境也很难取得能影响临床实践的重大研究成果。临床试验设计的一些相关问题，例如非对照的Ⅱ期研究、肿瘤疗效的评估标准尺度和患者前瞻性选择的挑战等，都对这么差的成功率具有重要影响。
毫无疑问的是，导致肿瘤临床试验失败的一个重要原因就是已发表的临床前数据的质量太差。药物发展很大程度上要依靠文献，尤其是新靶点和新出现的生物学理论。此外，癌症临床研究终点通常是患者的生存率，而不是在其他学科中常见的中间终点（比如：他汀类药物临床研究的胆固醇水平）。因此，用肿瘤临床试验的结果来反向验证临床前研究的发现往往需要花费许多年的时间。因此，临床前研究的结果必须非常有力且经受得起严格的临床试验挑战，其主要原因就是肿瘤和患者的异质性。
确认研究发现
科学界一般会假设，一个临床前研究的结论总是具有一定的利用价值——虽然可能在某些细节上会有错误，但是该文章的主要信息是可以信赖的，其数据（大部分而言）是可以经受时间考验的。不幸的是，事实往往不是这样。虽然科学家们之间针对数据的不可复制性问题已经讨论了几十年，但是最近才受到更多的关注，这是由于随着临床试验后期失败数量和对更有效药物需求的增加，药物开发的成本也已经升高了。
过去的十年内，在追求一个特殊品系的研究之前，位于加利福尼亚Thousand Oaks的生物技术公司——安进公司的血液科和肿瘤学科的科学家试图确定研究领域相关的科研文献。结果有53篇文章被认为是具有“划时代”意义的研究。必须承认的是，部分数据从一开始就可能是不对的，因为这些文章都是被有意地选择出来，主要描述了一些全新的事物，如针对癌症的全新靶向治疗方法或者现有治疗（药物或方案）的替代临床应用等。然而，这些科学发现仅在6例（11%）临床试验中最终被证实。即使已经知道临床前研究具有局限性，但是这样的结果还是非常令人震惊。
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尽管努力确保不会失败，但由于技术上的差异或困难，验证性尝试可能会遭遇失败。附加模型也需要被用来进行验证性试验，因为若要推动一个药物开发计划，临床前研究发现必须已经足够严谨有力而且其应用的范围已经超出一个狭窄的实验模型，足以对外发表。当研究发现不能被重复出来时，为了解决这个问题，可以尝试联系原研究作者，讨论有差异的研究结果，交换实验试剂，并且可以在原作者的指导下重复实验，偶尔甚至可以在原作者的实验室内（重复实验）。这样的研究者才是合格的、有善意和真正推动癌症研究的科学家。
在那些发现结果可以被重复的研究中，作者必定密切关注了对照品、试剂、研究者偏倚，而且对完整数据集进行了描述。然而，对于那些不能被重复出来的研究结果，研究数据往往不是由那些对试验组和对照组双盲的研究者来进行常规分析的。此外，研究者经常只汇报一个实验的结果，如一个单一的Western-blot分析的结果。有时候他们会认为，他们汇报了能够支持他们假说的特殊实验，但其实这并不能反映出完整的数据集。目前还没有任何指南要求所有的数据必须都汇报在一篇文章中。在同行评议和出版过程期间，最初的原始数据通常会被去除。
不幸的是，安进公司的研究发现和其他工业领域的发现是一致的。德国拜耳卫生保健事业部的一个团队在去年曾报道，只有约25%已发表的临床前研究能够被以后的试验方案所采纳并验证有效。值得注意的是，已发表的癌症研究占据该报告分析研究的70%，其中一部分可能与安进公司的53篇文章重叠。
一些不可重复的临床前研究论文有时会开辟出一个新的领域，数以百计的论文会随之发表，但奇怪的是，这些后续研究却并不会去试图验证该项创新研究结果的真伪。更令人困扰的是，一些研究会导致一系列临床研究的开展——很多患者愿意去参加临床试验，即使这个治疗方案或药物很可能不具有疗效。
虽然不令人满意，但这样的结果并不意味着整个体系都是错误的。仍然有许多杰出的研究被快速并可靠地转化为临床收益的例子。2011年，在坚实有力的临床前数据基础上，数个新型的抗癌药物被批准上市。然而，企业和临床试验在验证绝大多数关于潜在治疗靶点文献的真正价值时显得无能为力，这表明该体系存在一个普遍、系统的问题。
改善临床前研究的环境
如何才能提高已发表的临床前研究的严谨性？很明显，无论是对科研界或医药产业而言，临床前研究的开展和汇报方式从根本上存在问题。要解决这些系统问题，需要付出巨大的努力并需要改变主流文化的觉悟。或许改变的最关键元素就是承认，目前临床前研究开展和汇报中的可重复性标准必须提高。
抗癌药物开发的一个持久挑战在于如何应对那些基于细胞系和动物模型的临床前研究数据的错误应用和错误判断。临床前研究的癌症模型存在局限性，这一点在该领域内已被广泛评论和被大量研究者所承认。这些局限性包括：应用了少量、不具有特征性（不能概括人类疾病，不能收集到人类肿瘤的环境）的肿瘤细胞系、对药代动力学和药效学的不当评价和应用有问题的试验终点和需检测的策略。此外，临床前检测指标很少会包含预测性的生物指标。而这些生物指标能有助于鉴别出哪些患者可能从药物治疗中获益。
对于临床前癌症研究的局限性的广泛认识，意味着一切不能继续照旧。在癌症临床前研究的方法选择上，研究者必须更加严谨。考虑到在临床前研究中模拟人类微环境具有先天性困难，研究的评论者和编辑应当全面审核和考虑。
与临床研究一样，临床前研究者应该对对照组和治疗组采取盲法，并且只应用被证实确实有效的试剂。所有实验应当包括并显示出合适的阳性和阴性对照。关键性实验必须能够被重复出来，最好是在同样的实验室内由不同的研究者完成。完整的数据集必须被呈现于最后的出版文章内。例如，显示一种药物在某动物模型中是无效的或者不能完全符合原先的假设，这类研究数据都与那些能够证实假设的动物模型一样重要。
那些只应用单一细胞系或模型的研究应当不予发表，但对于应用了能代表预期患者人群的、具有良好特征的癌症细胞系的（研究）则给予发表。癌症研究者必须改变那些困难、耗时和昂贵的工作方式，向新型研究工具过渡，并且采纳更严谨、更有预测性的肿瘤模型和更完善有效的策略。同样的，在药物开发之初，就应当强制要求确定能鉴别收益患者的生物指标。
然而，最终实验设计、分析和数据汇报的责任还是取决于研究者、实验室和所属科研机构。研究者、实验室和所属科研机构都应该对不当的试验设计、缺乏严谨的支持性的数据或选择性的数据发表负责。科学过程需要最高标准的品质、道德和严谨性。
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建设更强有力的系统
是什么原因引起了错误的、有选择的或不可重复的数据发表？正是因为科研系统和同行评议过程对此过于容忍或许甚至无意中鼓励了这种行为。为了获得基金、工作、晋升或任期，研究者需要更好的文章发表记录，通常包括成为高影响因子出版物中的第一作者。而对于杂志编辑、评审者和授权委员而言，他们通常会寻找一个简单、明确和完整的研究发现，追求一个“完美”的故事。因此，他们会引诱研究者投递选择性数据集，或者甚至只传达符合原先假设的数据。
但是，生物学界不存在完美的故事。事实上，故事中的缺憾会为下一步的研究提供机会。例如，一种可能只在一部分细胞系中有效的治疗（药物），可能会让人考虑出（药物）敏感或抵抗的指标。杂志社和授权的评审者必须允许发表不完美的故事，认识和表彰那些可重复出来的研究结果，从而让科学家的压力减少，并愿意说出一个可能并不完美的故事来促进他们的职业生涯。
虽然，评审者、杂志编辑和委员会成员对造成系统的缺陷具有一定的责任，但研究者才应该对他们获得、分析和呈递的研究数据负责。我们作为癌症领域的研究者，仍然应当聚焦于癌症研究的目的——为了改善癌症患者的生活。因此，取得杰出的研究成果，从而造福癌症患者才是我们真正的职业成功标志。
改善临床前癌症研究，将它复制和转化为成功的临床试验将是一个具有很大困难的挑战。然而，重要的是，必须记住患者是所有研究努力的中心。如果我们忘记这点，我们会很容易地丧失聚焦感、透明度和急迫性。癌症研究的资金来自于社区税收、辛勤工作和慈善捐款。更重要的是，患者要靠我们的勇于创新、进步和提供新的治疗药物才能改善他们的生活。虽然在财政资源重点投入的基础上，每年发表了成千上万的研究论文，但成功的临床研究太少了。我们急需建立一套系统，能促进形成一个透明的科研发现环境，能为患者带来源源不断的收益。
（作者：王敏骏、沈颖）
参考文献：《Nature》2012;483:531-533