非折叠蛋白效应（unfolded protein response, UPR）是细胞维持自我平衡的一个过程，它主要由内质网（ER）中过量的非折叠或错误折叠蛋白所引起，对细胞产生保护作用。在ER中主要有三个监测者对非折叠蛋白和ER压力进行监测：PKR样ER压力激酶（PKR-like ER stress kinase，PERK），激活转录因子6（activating transcription factor 6，ATF6），肌糖跨膜激酶和核酸内切酶1（inositol-requiring transmembrane kinase and endonuclease 1，IRE1）。在稳态条件下，这三者被伴侣蛋白GRP78所束缚。非折叠蛋白的积聚能够导致GPR78解离，从而激活PERK/ ATF6 /IRE1。活化的PERK能够磷酸化真核起始因子2a（eukaryotic initiation factor 2-alpha，eIF2α），阻止GDP变为GTP，从而有效阻断细胞在恢复过程中的蛋白合成。肿瘤微环境中的细胞压力能够激活UPR的成分，而消除这一过程能抑制肿瘤发展。

    促癌基因c-Myc具有激活增殖和凋亡的双重作用。在病变的情况下，c-Myc诱导的凋亡被抑制，从而促进细胞转化和肿瘤形成。对自发性小鼠和人类淋巴瘤的分析证明，其UPR活化的水平更高。多基因模型表明，c-Myc能够激活URP的PERK/eIF 2α/ATF4途径，通过诱导细胞保护性自噬从而导致细胞存活增加。抑制PERK能够显著降低Myc-诱导的细胞自噬、克隆形成和肿瘤形成。此外，抑制细胞自噬可以导致Myc依赖的凋亡增加。他们还从机理上证明了Myc依赖性蛋白合成的增加和UPR激活之间有重要的联系。特别是采用minute（L24+/-）突变小鼠，Myc-诱导的UPR激活被逆转。

    这些研究结果表明，UPR能够增强c-Myc诱导的细胞转化，抑制UPR可能有效治疗那些c-Myc过表达的肿瘤。（作者：贺利军)

参考文献：《Journal of Clinical Investigation》2012;122:4621-4634