非小细胞型肺癌（non-small-cell lung cancer, NSCLC）包括鳞癌、腺癌、大细胞癌。与小细胞癌相比，其癌细胞生长分裂较慢，扩散转移相对较晚。NSCLC约占肺癌总数的80%～85%。晚期NSCLC是全球癌症相关死亡的主要原因。据报道，对于一些症状轻微的局部NSCLC晚期患者，并不需要急于进行放射治疗，因为没有确凿的证据显示，立即进行姑息性胸部放射治疗能够改善病人的症状控制、生活质量或存活率。但对于有些晚期NSCLC病例则必须给予放射治疗。晚期的放射治疗又分为根治性放疗和姑息性放疗两种。对于胸部仅有轻微症状、但又不适合手术或根治性放射治疗的局部晚期NSCLC患者，临床上通常会立即或在需要的时候给予姑息性胸部放射治疗。过去的十年间，对于该疾病的治疗有了相当大的改变，主要表现为更个性化的治疗方式。首先对这些患者进行基因检测，发现他们肿瘤DNA中的关键突变，然后施以靶向治疗。不幸的是，这些肿瘤往往对此疗法的反应各不相同。因此，研究人员Chen及其同事利用转基因NSCLC小鼠模型来探索不同治疗反应的分子机理。此外，研究者还希望通过这种动物模型来指导“联合临床”试验，从而提高NSCLS临床试验的成功率。小鼠模型研究是这项平行进行的临床试验的缩影，这些临床试验的肿瘤患者携带着与模型小鼠相同的突变基因。
人类KRAS基因上的某些特定突变导致了KRAS蛋白的异常激活，KRAS蛋白调节着一些细胞信号传导通路。这些突变在NSCLC病例中发生率为20%～30%，且预示着运用传统抗癌药物治疗，其预后较差。尽管目前还没有致瘤KRAS基因的抑制剂，但是研究人员发现，MEK和PI3K（处于KRAS信号通路的下游）的抑制剂能够阻断KRAS突变NSCLC的进展，临床前研究也显现出抗KRAS突变治疗NSCLC的希望。这些结果促进了几个早期临床试验的启动，其目的是探索抑制这些途径的新候选药物。
目前正在进行的其中一项临床试验，旨在比较标准细胞毒性药物docetaxel（多西他赛）及其联合MEK抑制剂（selumetinib，司美替尼）在治疗KRAS突变NSCLC患者中的疗效。研究者Chen及其同事用这一方法探索了司美替尼是否能够增加多西他赛对突变Kras肿瘤小鼠的治疗效果，以及额外的基因改变对治疗效果的影响。这些额外的基因改变经常出现在人类KRAS突变肿瘤中，研究者利用三种NSCLC转基因小鼠模型来检测肿瘤抑制基因p53和 Lkb1的作用。在这些小鼠中，Kras、Kras和p53以及Kras和Lkb1的表达都能被精确地调控，从而使这些小鼠形成了多病灶疾病，而这与人类中的NSCLC高度相似，每个病灶都能够独立发展。
研究者Chen及其同事利用核磁共振成像和显微镜检查来评估肿瘤细胞的扩散和死亡。他们发现，在Kras小鼠中，p53或 Lkb1的突变都能够显著降低多西他赛对肿瘤的初始功效。而联合司美替尼则能够增强多西他赛对Kras-和Kras/p53突变肿瘤的影响，并能提高这两种模型小鼠的无进展期存活（从初始治疗到肿瘤进展或由于任何原因死亡之间的时间）。相反，Kras/Lkb1突变的肿瘤对这种联合治疗具有天然抵抗力。因此，多西他赛–司美替尼联合治疗或许对那些携带 KRAS/LKB1突变的肿瘤病人疗效甚微。
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为了测量肿瘤细胞的代谢变化，研究者在这类模型小鼠体内注射一种放射性标记的糖类类似物（18F-fluoro-2-deoxyglucose, FDG），并用断层造影术（PET）追踪它在肿瘤内的浓度。研究者发现，Kras/p53和Kras/Lkb1突变肿瘤摄取FDG的整体水平高于Kras单独突变体。研究者Chen及其同事认为，出现这种现象的部分原因也许是GLUT1（一种可控制细胞摄入葡萄糖的蛋白质）在 Kras/Lkb1突变肿瘤中的表达增高。换句话说，FDG摄入的不同或许反应了疾病的亚型和阶段。重要的是，研究者通过找到人类NSCLC中LKB1表达与FDG亲和力之间的显著相关性，从而能够将在动物中的这些发现转化到人体上。
继而，研究者探索了FDG–PET对识别接受短期干预治疗后小鼠肿瘤代谢变化的用途。他们发现，多西他赛和司美替尼联合用药只能够降低Kras和Kras/p53突变小鼠的肿瘤代谢活动。这些结果与研究者对肿瘤细胞增殖和死亡率的微观研究不谋而合。这也表明，连续FDG-PET成像或许在预测抗肿瘤功效以及接受这种联合治疗的KRAS突变NSCLC患者的预后方面发挥作用。
值得注意的是，与最初探索NSCLC患者临床试验疗法的典型病理相比，研究人员在Kras和Kras/P53突变小鼠中检测的大部分病灶都处于疾病的早期阶段。早期阶段的疾病对治疗通常具有良好的应答，并有更好的长期疗效。因此，如果未来的研究能够直接将FDG摄入与每个肿瘤的级别、亚型、基因型以及对治疗的反应联系起来，连续使用FDG–PET将会更有效。
之前的报告已显示，人类肺癌细胞对FDG的摄入增加往往预示着其对传统抗癌药物的反应较差。Chen及其同事的研究结果表明，这或许也可延伸至靶向治疗，尤其是司美替尼和多西他赛联合对 KRAS/LKB1突变NSCLC的治疗。他们提出，FDG–PET成像或可用于识别哪些患者更容易对治疗做出反应，从而有较好的长期结局。然而，由于FDG的亲和力并非在预测所有Kras/Lkb1突变小鼠中都有效，该方法还应该与其他策略结合应用，从而促进病人分层。
总之， Chen及其同事的工作强调了开发临床前和临床监测工具的重要性，从而在整个治疗过程中能够达到个性化治疗。随着时间推移，一些肿瘤属性应同时与治疗反应联系起来，从而促进对耐药机制更好的理解。要达到这个目的，研究者需要开发出比FDG–PET更为精细的报告分子和体内影像学方法，来实时监测细胞内关键信号通路的动态变化。
在临床试验中，晚期疾病（尤其是肿瘤）治疗的高失败率突显了对改善临床前模型以及将其转化为临床试验设计、分析与预测的重要性。Chen及其同事在转基因老鼠或者在其他有效的相关模型系统方面（比如患者肿瘤的移植，将患者的一块肿瘤移植到小鼠身上），提出了一个指导“联合临床”试验非常有说服力的观点。
如果该设想可合理地进行，“联合临床”试验或许可以帮助确认预测基因标记物，这个标记物可以通过使用参与“联合临床”试验患者的病例样本而被实时追踪。这些综合数据最终会更好地预测临床试验研究结果，同时，在癌症基因档案的基础上为疗效差异性提供一个理论依据。“联合临床”的模式还将为临床提供更多的信息且优化其设计，从而提高临床试验的成功率和降低医疗花费。
（作者：袁雅玉、贺利军）
参考文献：《Nature》2012;483:546-547