威罗菲尼（vemurafenib）是罗氏公司生产的一种抗黑色素瘤新药，该药物于2012年8月17日获得FDA批准，用于治疗晚期（转移性）或不可切除的黑色素瘤，尤其是肿瘤表达BRAF V600E 基因变异者。在正常情况下，BRAF蛋白涉及细胞生长的调节，但约半数晚期黑色素瘤患者存在该基因变异。威罗菲尼是一种BRAF抑制剂，可阻断变异的BRAF V600E蛋白功能。但是，该药物的临床研究数据及上市后的临床数据表明，有相当一部分黑色素瘤患者在应用威罗菲尼后，会产生抗药性，导致治疗失败。

    来自加州大学旧金山分校、美国诺华生物医学研究所和苏黎世大学医院的研究人员近来在《Nature》杂志撰文称，肿瘤细胞长期暴露于威罗菲尼容易导致抗药性的产生，更可怕的是这还会导致肿瘤细胞对威罗菲尼产生“依赖”，即威罗菲尼不但不能杀伤肿瘤，反而会促进肿瘤生长。但是，间歇给药可以避免上述结果，推迟或避免药物依赖性的产生。

    研究人员是在小鼠模型研究中发现上述现象的。威罗菲尼一开始会使得模型小鼠体内的肿瘤变小，但是一定时间之后，癌细胞反而开始利用这种药物来制造更多的癌细胞，这就使得一直吃药的小鼠肿瘤先缩小，后疯长，并且耐药。如果在这个时候停药，肿瘤在没有治疗的情况下反而自然缩小了。因为耐药以后，治疗肿瘤的靶向药反而变成了肿瘤的“粮食”。持续给予威罗菲尼治疗的小鼠在100天内全部死去，但间歇给药的小鼠生存期全部超过100天。在校正药物剂量并引入间歇性治疗方案后，黑色素瘤模型小鼠的生存时间得到延长。

    但是，这一设想是否能够在人类患者身上得到应用还有待于临床试验的检验。

    事实上，当黑色素瘤细胞还对威罗菲尼保持应答时，抵抗性就已经开始产生了，其途径是表达更多的BRAF蛋白，而这种蛋白恰恰是该药物自身的靶点。如果肿瘤开始对威罗菲尼的抗肿瘤性能产生抵抗性，那么也就意味着黑色素瘤已经对该药产生了依赖性。（作者：刘荣军）

参考文献：《Nature》2013;494:251-255