如今，作为一个在马塞诸塞州波士顿儿童医院工作的神经学家，Hensch努力尝试运用分子前沿领域的相关知识去回答这个问题。类似于许多生理过程，语言的掌握具有一个“敏感”或“关键”时期——在发育过程中的某一间隙，负责上述生理过程的神经通路在这期间能够塑形并发生巨变（见图1：Open and Shut）。在这一关键时期，孩子们在辨别面部特征、口语的认知及定位空间物体方面进步神速。但在数月或数年内，各种机会窗都会“砰”地关闭，然后，学习任何新事物都会变得困难起来。

    然而，情况未必都会这样。Hensch及其他关注该关键时期的研究人员们正在探索将这些机会窗重新开启。“首先，我们正开始探索这一关键时期的生物学基础。”Hensch说道。随着了解越来越深入，这些信息能提供不同神经紊乱疾病的干预方式，包括成人弱视（眼睛所接收的信息未得到大脑的正确加工）这种比较棘手的情况，甚至是自闭症。对关键时期的研究甚至还可能创造“可塑性药丸”，用来增强学习能力或消除创伤记忆。

    “Takao的工作有趣之处在于,他的研究发现告诉我们即使你没好好把握这些关键时期，你也许仍然可以重回那段学习能力超强、进步神速的时期，弥补当初的缺失。”波士顿儿童医院的神经学家Charles Nelson说道。他研究的方向是罗马尼亚的孤儿早年被社会抛弃后，对其成长所造成的影响。他感叹道：“你可以晚些时候干预，并且弥补失去的时间——这一想法令人着迷。”

    第一个普及“开发关键时期”这一理念的科学家是澳大利亚的生物学家Konrad Lorenz，他对于动物行为的开创性工作令他获得了1973年诺贝尔奖。上世纪30年代，Lorenz的研究发现在小鹅孵出后的几小时内，如果他承担了母亲的角色，那这些小鹅就会跟着他，似乎Lorenz才是它们的母亲，这种现象会持续至小鹅们成年。Lorenz称这一过程为“铭记（imprinting）”。

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    第一个探索关键时期神经基础的科学家是波士顿哈佛大学医学院的神经生理学家David Hubel以及Torsten Wiesel。早在上世纪60年代，他们就开始从事视觉系统方面的研究工作。一开始，他们发现成人大脑许多视觉皮层的细胞只会对一只眼睛传来的信号起反应。接着，他们的实验显示，对于一只眼睛被缝合的小猫，那些本该被闭合的眼睛激活（fired）的单个细胞只能对未缝合的那只眼睛产生反应，最终导致了弱视，但此举对于成年的猫无效。这一研究表明在生命早期的关键发育窗时期，视觉皮层细胞会被编程。

    Hubel和Wiesel缺乏能够在分子水平对视觉皮层细胞编程过程进行分析的工具，但他们的发现为他们赢得了1981年的诺贝尔奖。不仅如此，这一进展也鼓舞了Hensch，在80年代，Hensch将他的本科专业从计算机科学改为人工智能神经生物学。他说道：“Hubel及Wiesel的工作使我意识到我们还有许多有关大脑生物学方面的知识有待解决。”

    Hensch得到了在旧金山加利福尼亚大学攻读博士学位的机会，他进入了Michael Stryker的神经科学实验室学习更多知识。Stryker的团队，就像该领域的大多数研究者那样，也在研究视觉系统的关键时期，并将其作为关键时期的研究模型，发表了多篇学术论文。

    多年来，研究者们都将大脑的“可塑性”或其在关键时期的超强学习能力归功于兴奋性神经元的工作，这些神经元同时也激活了邻近的神经元。但Stryker的研究显示这一现象还涉及抑制性中间神经元——一类能抑制邻近细胞活性的脑细胞。Stryker的团队在小猫身上发现，一种能够增强关键时期抑制性中间神经元抑制作用的药物，使得视觉皮层对Hubel及Wiesel的试验产生抵抗：本该对闭合眼产生反应（而非未闭合眼）的许多神经元被激活了。

    Hensch与日本和高大学RIKEN脑科学研究所的Michela Fagiolini等共同开展进一步的探索研究。研究人员观察关键时期的转基因小鼠脑部略微出现降低的γ-氨基丁酸（GABA，一种抑制性神经递质）。

    γ-氨基丁酸的降低所引发的作用远比Hensch及Stryker想象中的强：被封闭了一只眼睛的对照组小鼠在经历了典型的关键时期后，发展成弱视，而相对的，伴有GABA缺乏的小鼠并没有发展为弱视，甚至根本没有出现关键时期。Hensch及他的同事能通过给予苯二氮卓类药物（一种增强γ-氨基丁酸抑制作用的药物）来恢复大脑的可塑性。

    作者将抑制总结为是一种驱使视觉关键时期启动的隐藏力量。“当时，这些想法是那么的违反直觉。”Hensch说道，“这是逆天之举。”

启动、固化和重排

    研究人员在取得上述研究进展之后开始澄清这种抑制效应的运作机制。2008年，Hensch及神经科学家Alain Prochiantz在位于法国巴黎的研究所里，发现当小鼠出生后睁开双眼时，一种名为OTX2的蛋白通过视神经从视网膜转运进入视觉皮层——这是马拉松式的长距离转移。

    在视觉皮层，OTX2的积累激活了一系列事件，促使小白蛋白中间神经元（一种含有小白蛋白的抑制性细胞）的发育成熟，并触发视觉关键时期的启动。但这一转运过程仅仅发生于大脑接受视觉信息传入之后；一只在黑暗中长大的老鼠，并无OTX2到达视皮层，也不会触发关键时期。“我认为这是大自然中的一种非常聪明的机制，”Hensch说道，“因为除非你意识到外界环境是具功能性的而且信号也正在传入，你才会想具有可塑性。”

    但小白蛋白中间神经元究竟是如何触发关键时期的呢？Stryker与同在加利福尼亚大学的Arturo Alvarez-Buylla及Sunil Gandhi发现了一条重要线索。研究者们将能发展为抑制性中间神经元的胚胎细胞移植入年轻小鼠的大脑，之后该小鼠便有了两段关键时期。这两段关键时期，前一次是经典的关键时期，由老鼠本身的中间神经元所触发；而后一次则是由移植的胚胎细胞成熟为抑制性中间神经元所触发。

    Stryker说，植入的胚胎细胞是推动系统“重启”的按钮。在成年人的大脑皮层，信息通过神经回路沿着成熟的中间神经元所形成的固定路线进行传输，该线路会抑制某些特定的细胞。但在移植试验中，成熟的中间神经元会在较老的细胞间产生许多微弱的联系，并且均衡地抑制所有的细胞，覆盖了大脑先前形成的固定通路。

    只有当那些新细胞成熟且它们之间的联系被修整和加强，最终才能形成新的永久的神经回路。该研究结果暗示了构成所有关键时期的类似的机制——在成熟的新细胞修整了细胞间的联系后，小白蛋白突触大量增殖，使细胞间的这些联系得以进一步加强和固化。

    Hensch及其他研究人员发现随着小白蛋白中间神经元的成熟，关键时期不只是逐渐削弱，而是关闭，使得大脑的可塑性“刹车”——似乎这是保护全新优化完毕的大脑，防止被其他输入信息所破坏的一种方式。

    Hensch将“刹车”分为两类：结构性制动与功能性制动。前者由物理结构诸如神经元周围网（perineuronal net，PNN）所组成。PNN是一个大分子的复合体，在关键时期结束前后会连接到小白蛋白中间神经元，该过程似乎能限制神经回路的变化范围。成年老鼠PNNs的化学故障使得它们的大脑线路容易被重排。

    功能性制动包括一系列诸如Lynx1的化学复合物（一种由Hensch及他同事定义的小分子）通过对神经递质乙酰胆碱作用的抑制，从而改变大脑皮层激活和抑制的平衡。小鼠的实验显示，大脑内Lynx1的数量在关键时期的最后阶段大量增加，并在大脑成熟后消失，就像PNNs的降解，似乎是为了恢复神经可塑性。

    Hensch发现了一件非常引人注目的有关功能性制动的趣事。这类制动相对来说更容易得到解放，即其制动能力减弱。一个鲜明的案例是加州大学伯克利分校的验光师Roger Li和Dennis Levi对于成人弱视的行为干预。幼年时期的白内障或斗鸡眼使得视觉信息无法传入其中一只眼睛，最终发展成为弱视，患者常缺乏3D视觉。一旦关键时期终止，这一状况就无法治愈。但当Li和Levi让单眼弱视患者持续玩40小时〜80小时的电子游戏后，大多数人的视觉功能都得到实质性改善。一个天生斗鸡眼患者从未深度地观察过周围的世界，Li说：“一旦她发现自己能看3D视频，她会激动到热泪盈眶。”

    Hensch认为玩电子游戏能解放大脑的部分功能性制动。他指出诸如玩电子游戏这种能让患者全神贯注的因素能增加乙酰胆碱的活跃性——这能抵消Lynx1的部分抑制作用。

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机会窗再次开启

    研究人员已经开始寻找能重新开启关键时期的药物。Hensch与波士顿儿童医院眼科医师David Hunter一起，在今年5月获得了批准开始应用药物治疗弱视的Ⅰ期临床试验，该药物能增加大脑的乙酰胆碱含量。

    一项类似的临床试验由加利福尼亚大学伯克利分校的神经科学家Michael Silver所领导，研究成果发表于2010年。该研究纳入视力正常的人作为研究对象，发现与安慰剂相比，给予增加乙酰胆碱水平的药物能提高他们的视敏度。由意大利比萨Scuola Normale学院的神经生物学家Lamberto Maffei领导的团队开始了一项Ⅱ期临床试验，给予弱视患者选择性5-羟色胺重吸收抑制剂，一种常用来治疗抑郁的药物。

    这些研究容易让人联想到是否有能治疗严重脑损伤的药物；或者能帮助我们更轻松地学习一种新语言或忘却一些可怕的记忆的药物。Hensch认为，提升可塑性制动甚至能有助于治疗诸如自闭症等复杂疾病。他指出，当自闭症的儿童边看一个人的表情边听他们说话时，能接受到来自多重感官的综合化信息。这种信息的整合需要每种感知系统的关键时期具有某种特定的发生次序。Hensch说道：“我认为自闭症是一个很好的例子，当不同感知系统的关键时期发生在错误的时间顺序时，就容易出错。”此观点有一些实验结果作为证据。

    然而到目前为止，对于复杂神经情况（例如自闭症）的神经基础，实验性证据仍然非常有限。但假如能设计实验来验证某些发育障碍，内科医生也许在将来的某天，有能力在关键时期进行生物干预措施，利用大脑的可塑性，重新设定正确的发育次序。

    但在这一领域，还没有人提出大脑的关键时期可以被随意篡改。“当你重新开启了一段关键时期，总是存在产生不良后果的可能性。” 哈佛大学医学院神经病学家Alvaro Pascual-Leone说道。他指出，自闭症的发生，就是由于在关键时期开启后接收了有害的信息。

    与功能性制动相比，结构性制动更难调整。例如在2009年，研究人员应用化学物质破坏小鼠的PNN后，发现此举更有助于消除他们的恐惧记忆。研究结果暗示该疗法对于某些状况（例如创伤后应激障碍）能起到潜在的治疗作用。但此举应用于人类可能引起大脑的广范损伤，弊大于利。Hensch说：“毕竟大脑关闭关键时期的机制非常复杂，并且需要大量的能量。不过能在以后的生活中重复关键时期，这种想法很浪漫。”（作者：胡俊、沈颖）

参考文献：《Nature》2012;487:24-26