抗中性白细胞胞浆抗体（Antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）相关性血管炎是一种累及小血管的系统性血管炎，可以引起威胁生命的肾脏功能衰竭或肺出血，5年内死亡率为28%。ANCA相关性血管炎包含三种亚型，即多血管炎肉芽肿（以往被定义为韦格氏肉芽肿，GPA）、显微镜下多血管炎（MPA）和Churg-Strauss综合征，其中前两种血管炎都具有微量免疫坏死性肾小球肾炎特征性表现。研究显示，GPA患者的呼吸道往往具有炎症性肉芽肿表现，其中66%的GPA患者表现为抗嗜中性粒丝氨酸蛋白酶3自身抗体阳性（即抗蛋白酶3ANCA相关性血管炎），而抗髓过氧化物酶自身抗体阳性率为24%。然而，研究显示，MPA患者的抗嗜中性粒丝氨酸蛋白酶3自身抗体阳性率为26%，抗髓过氧化物酶自身抗体阳性率为58%（即抗髓过氧化物酶ANCA）。

    有证据表明，ANCA相关性血管炎具有家族遗传性，其中最令人信服的遗传因素为主要组织相容性复合物（major histocompatibility complex，MHC），尤其是基因位点HLA DPB1*0401。另一个与ANCA相关性血管炎发病相关的遗传因素为罕见的丝氨酸蛋白酶抑制剂A1基因的Z等位基因，后者能编码产生α1抗胰蛋白酶（一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，蛋白酶3是其底物之一）。目前，有关MPA和GPA到底是同一种疾病，还是不同类型的疾病以及ANCA在这两种血管炎的发病机制中的作用都还不是非常清楚。

    英国剑桥医学研究中心的Lyons PA等通过全基因组扫描，分析了1233例ANCA相关血管炎患者（一个英国队列）和5884例对照者的相关基因，以评估GPA和MPA的遗传基因是否与患者发病有关。随后，研究者还在1454例北欧的血管炎患者和1666例对照者中进行了重复研究。结果发现，在GPA和MPA患者的遗传基因中，与ANCA相关性血管炎有关的MHC和非MHC均有明显差异。最强的基因相关性是ANCA的抗原特异性，而不是临床亚型。抗蛋白酶3-ANCA与HLA-DP和编码α1抗胰蛋白酶及蛋白酶3的基因明显有关（P值分别为6.2×10-89，5.6×10-12和2.6×10-7），而抗髓过氧化物酶ANCA与HLA-DP之间具有相关性（P=2.1×10-8）。

    该研究认为，GPA与MPA具有不同的遗传发病机制，均有特异的ANCA表型。（作者：王敏骏）

参考文献：《New England Journal of Medicine》2012;367:214-223