全球有近3千万人患阿尔茨海默氏症，预计到2050年会翻两番，这是医疗保健系统的重大负担。目前对此病还没有有效的治疗方法，科学家也一直无法确定这种疾病发生的基本机制。

    最近，关于治疗阿尔茨海默氏症以及了解其发病机制出现了希望，最新的一项研究发现少数幸运的人群携带有能防止罹患阿尔茨海默氏症的突变基因。这一发现不仅揭示了阿尔茨海默氏症的主要诱因，也表明这种疾病可能是许多老年人认知能力下降的一种极端形式。这个被证明能够防止阿尔茨海默氏症的突变基因尚属首次发现，它位于编码β-淀粉样前体蛋白（amyloid-β precursor protein ，APP）的基因中。APP蛋白对大脑的作用目前并不清楚，但长期以来一直被怀疑与阿尔茨海默氏症有着非常密切的关系。

    25年前，在罕见的遗传性阿尔茨海默氏症中年患者中发现了APP。在大脑中，APP被分解成更小的分子——β-淀粉样蛋白。患者尸检中发现的β-淀粉样蛋白团块或斑块是阿尔茨海默氏症的一个标志，但长期以来科学家们一直在讨论一个问题：是这些斑块导致了神经退行性疾病的发生还是疾病的生化变化产生了这种斑块。这项最新的研究结果支持前一个理论，使得淀粉样蛋白-β能够成为阿尔茨海默氏症的“首要治疗靶点”。

    如果-β淀粉样蛋白斑块被确诊为导致阿尔茨海默氏症的原因，那么将促使科研人员开发能够阻止这种斑块形成的药物，来治疗或预防此疾病。冰岛deCODE Genetics公司的首席执行官Kári Stefánsson主导了这一最新研究。他和他的团队通过对1795名冰岛人进行了完整基因组序列与病历的对比后，首次发现了这种突变。然后，研究人员又对40多万纳维亚人的突变进行了研究。

    这种突变是罕见的，但对有幸携带这个突变基因的人来说却会产生巨大的影响，即使只携带一个单拷贝。冰岛人中大约0.5%是这种突变的携带者，芬兰人、瑞典人和挪威人为0.2%〜0.5%。与那些没有携带突变的人相比，携带突变的冰岛人到85岁未患老年痴呆症的概率是未携带者的5倍。他们的寿命也更长，活到85岁的几率要高出50%。

    绝大多数老年人都会经历神经退化，而APP突变能够阻止这一进程。携带这种突变的人到85岁经检测没有出现重大认知能力下降（如记忆力减退）的概率是未携带突变者的7.5倍。住在养老院的冰岛人每年有3次认知能力测试，携带这种突变的老年人的测试结果往往比那些未携带者更好。

    对于Stefánsson来说，这表明阿尔茨海默氏病与认知能力下降是同一疾病的两个不同方面，它们有着共同的常见病因——在大脑中存在积聚的β-淀粉样斑块，这种斑块在轻度老年痴呆症的老人中程度也较低。病理学家一直怀疑：阿尔茨海默氏病与正常衰老相关的变化有一个很大的重叠。如果一种药物能够模仿APP突变的效应，那么它将有可能减缓认知能力下降和预防老年痴呆。

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    Stefánsson和他的研究小组发现，这种突变使得单个氨基酸发生变化从而产生APP。该氨基酸接近β-分泌酶1（β-secretase 1 ，BACE1）的剪切位点，这种酶能将APP剪切成较小的β-淀粉样蛋白块。而上述氨基酸的改变足以降低这种酶的效率。大脑产生的能够剪切APP的分泌酶有三种不同的形式：α、β、γ。α酶切割APP后，并不会产生淀粉样蛋白，其切割产物能够促进神经元的存活与生长。而β酶（BACE）与γ酶一起切割APP则会产生淀粉样蛋白，随后BACE与淀粉样蛋白粘在一起形成斑块。幸运的是，该突变能够抑制BACE切割APP的能力，从而降低淀粉样蛋白的产量。

    阻断BACE1以治疗阿尔茨海默氏症并不是一个新想法。制药公司对BACE抑制剂研究已经有10多年，目前已有几个相关药物正在临床试验中。例如：默克在去年4月份就开展了MK-8931的早期临床研究。Vitae Pharmaceuticals和勃林格殷格翰正在合作开发BACE抑制剂。同样，礼来和Co公司的BACE抑制剂也在中期临床试验中。然而这些抑制剂能够真正作为治疗药物至少还要四五年甚至更长的时间。

    Stefánsson的研究表明，阻断BACE切割APP确实有可能预防老年痴呆症。但是，要确定改变淀粉样蛋白毒性作用的确切时间将是非常困难的。如果这一毒性效应需要尽早被阻断用以预防老年痴呆症，那可能需要开展一个新的临床试验，以确定有效的治疗方法。英国卡迪夫大学阿尔茨海默氏症遗传学专家Julie Williams也同意β-淀粉样蛋白与阿尔茨海默氏症强烈相关，但这并不意味着它就是治疗阿尔茨海默氏症的唯一靶点。

    对于Stefánsson来说，这一结果强有力地证明了全基因组测序可以发现非常罕见的基因突变，从而为常见疾病提供了更为深入的了解。他认为，人类大多数的差异，包括疾病的风险，取决于常见的遗传突变，但单个突变引起相关疾病的可能性较小。

    相比之下，罕见的基因突变往往使得个体罹患某种疾病的风险大大增加，但这种突变只发生在极少数的患者中。罕见的突变并不能为大规模疾病提供解释，但可以为我们研究疾病发生的机制提供参考。Stefánsson和他的团队将会很快公布罕见突变基因对其他疾病的影响，包括卵巢癌和痛风。（作者：贺利军、沈颖）

参考文献：《Nature》2012;487:153